Магазин Toy&Toy — Super Toys

Abstract

Энтеровирусы (ЭВ) стали одним из важных этиологических агентов в качестве возбудителя энцефалита, особенно у детей и взрослых. После первого сообщения о случаях ЭВ-энцефалита в 1950-х годах во всем мире появлялось все больше сообщений о регулярных вспышках ЭВ-энцефалита. Энтеровирусы представляют собой РНК-вирусы семейства Picornaviridae, состоящего из более чем 100 серотипов, которые характеризуются одной положительной цепью геномной РНК.Клинические проявления плеоморфны и могут сопровождаться кожно-слизистыми проявлениями или только изолированным энцефалитом. Сообщается, что частота энцефалита при ЭВ-инфекции составляет около 3% и связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Ряд новых терапевтических средств был использован при ЭВ-энцефалите с переменными результатами. В этом обзоре основное внимание будет уделено клиническим особенностям, патофизиологии и новым методам лечения ЭВ-энцефалита.

Ключевые слова: Энтеровирусы, энцефалит

Введение

Энцефалит определяется наличием воспалительного процесса головного мозга в сочетании с клиническими признаками неврологической дисфункции. ¹ В качестве причины энцефалита может выступать широкий спектр организмов, включая бактерии, вирусы, Rickettsiae , спирохеты, грибки и простейшие. ² Из них вирусы являются наиболее распространенной причиной во всем мире. Ранее считалось, что вирус простого герпеса (HSV1 и HSV2), вирус ветряной оспы, цитомегаловирус (CMV), вирус японского энцефалита, вирус денге, вирус чикунгунья, вирус Западного Нила и вирус Нипах вызывают большую часть случаев вирусного энцефалита. и эпидемии; но в настоящее время энтеровирусы (ЭВ) становятся одним из важных этиологических агентов в качестве возбудителя энцефалита. ^{2 – 4}

Энтеровирусы представляют собой РНК-вирусы семейства Picornaviridae, состоящего из более чем 100 серотипов, которые характеризуются одной положительной цепью геномной РНК. Группа ЭВ включает 12 видов, в том числе 4 вида ЭВ человека A–D. ⁵ Вирусы, ранее классифицированные как EV, а именно эховирусы (ECV) 22 и 23, недавно были реклассифицированы как пареховирусы человека (HPEV), другой род в семействе Picornaviridae, состоящем из 16 различных типов HPeV. ⁶ Энцефалит является редким проявлением инфекции EV, но серотипы EV, такие как вирус Коксаки (CV) A9, A10 и B5; ECV 4, 5, 9, 11, 19 и 30; и EV 71, 75, 76 и 89 были зарегистрированы в случаях энцефалита и эпидемиях в различных частях мира. ^{7 – 12} В отношении пареховирусов было показано, что HPeV3 играет важную роль в тяжелых неонатальных инфекциях центральной нервной системы (ЦНС). ⁶

Эпидемиология

Многие вирусы группы ЭВ могут вызывать энцефалиты, которые различаются по распространению и встречаемости в разных географических регионах. ¹³ Инфекция носит сезонный характер в умеренном климате (лето и осень), но высока в течение всего года в тропических и субтропических странах. Различные исследования, проведенные в Индии, Кувейте и европейских странах, показывают, что распространенность ЭВ в случаях энцефалита достигает 21–22% в эндемичных по энцефалиту районах. ^{7 , 14 , 15} Было показано, что новорожденные и младенцы, инфицированные CV, чрезвычайно восприимчивы к миокардиту, менингиту и энцефалиту с последующей смертностью до 10%. ¹⁶

Случаи ЭВ и менингоэнцефалита впервые были зарегистрированы в конце 1950-х годов (большинство случаев в 1959 г.), и они относились к неполиомиелитным ЭВ и ВКВ. ^{17 , 18} С тех пор многие серотипы были признаны возбудителями энцефалита.

В последние годы EV 71, представляющий собой агрессивный нейротрофический серотип EV, был признан возбудителем ромбэнцефалита с быстрым летальным исходом в странах Юго-Восточной Азии.Энтеровирус 71 был впервые выделен и охарактеризован в случаях неврологических заболеваний в Калифорнии в 1969 году. ¹⁹ Помимо энцефалита, EV 71 был признан возбудителем эпидемий ладонно-ногно-ротовой болезни в сочетании с энцефалитом. ²⁰ Сообщается о высоком уровне смертности (19,3%) детей в возрасте до 5 лет из Тайваня. ²¹

Помимо ЭВ 71, имеются сообщения о других ЭВ как причине энцефалита из различных частей мира.В проспективном исследовании, проведенном на юге Индии, 4,7% пациентов с клиническими признаками синдрома острого энцефалита (ОСЭ) были положительными на EV 75. ²² ECV 21 в качестве основного возбудителя энцефалита примерно у 51,8% изолятов, за которыми следуют ECV 1, CV B1, EV 75, CV B5 и ECV 19. ⁹ Другое исследование, проведенное в Испании, показало, что 10,8% изолятов от менингит были положительными на EV 75. ²³

Изоляты от 306 больных острым энцефалитом во время вспышки вирусного энцефалита на севере Индии выявили ЭВ в 21,6% случаев; Секвенирование и филогенетический анализ продуктов ПЦР из 89,3% образцов показали сходство с последовательностями EV 89 ²⁴ и EV 76. ¹²

Долгосрочное надзорное исследование в течение 11 лет (2002–2012 гг.) в восточном Китае выявило CV A9, B1, B2, B3, B4 и B5 и ECV 3, 4, 6, 9, 14 , 25 и 30 из случаев неизвестного этиологического энцефалита.Примечательно, что CV B4 был впервые идентифицирован в этом регионе. Также в течение 2002–2004 и 2010–2012 гг. было установлено, что ECV 30 является периодически преобладающим серотипом у больных энтеровирусным энцефалитом. ²⁴

Имеются сообщения об ассоциации эховирусов (ECHO-V) с асептическим менингитом. ECHO-V очень заразны и преимущественно нацелены на младенцев и детей младшего возраста. ¹⁶ Пареховирусы (HPEV), которые первоначально относились к роду EV (ECV 22 и 23), недавно были реклассифицированы как пареховирусы на основании их различных биологических свойств. ²⁵ Было обнаружено, что эти агенты связаны с энцефалитом и поражением белого вещества у новорожденных и детей младшего возраста со сходством с инфекциями EV. ¹⁶

Неблагоприятные исходы (смерть или неврологические последствия) энтеровирусного энцефалита связаны с более молодым возрастом (<4 лет), высоким пиковым числом лейкоцитов (>13 000/мм ³ ), судорогами, кожной сыпью, миоклоническими подергиваниями , более низкая скорость выделения вируса в спинномозговой жидкости и инфекция EV 71. ²¹

Иммунопатогенез

ЭВ проникает в организм человека через желудочно-кишечный тракт или дыхательные пути.Поверхности клеток желудочно-кишечного тракта служат вирусными рецепторами, и начальная репликация начинается в местной лимфатической ткани ЖКТ. Вирус проникает в кровоток, вызывая незначительную виремию на третий день заражения. Затем вирус проникает в системы органов, вызывая второй эпизод виремии на 3-7 дни. Этот второй виремический эпизод согласуется с двухфазным продромальным заболеванием. ²⁶

Инфекция может прогрессировать до поражения ЦНС во время большой виремической фазы или в более поздние сроки при инвазии двигательных нейронов клеток передних рогов спинного мозга. Он может прогрессировать в другие области ЦНС, включая моторную кору, мозжечок, таламус, гипоталамус, средний и продолговатый мозг, вызывая гибель нейронов и паралич. Нейропатия возникает из-за прямого разрушения клеток. Выработка антител в ответ на энтеровирусные инфекции происходит в течение первых 7–10 дней в лимфатической системе желудочно-кишечного тракта, до инвазии в ткани ЦНС. ²⁶

Младенцы сохраняют трансплацентарный иммунитет в течение первых 4–6 месяцев жизни. ²³ Большинство смертельных случаев ЭВ 71 приходится на детей в возрасте до 3 лет. ²⁶ Основным местом поражения является центральная нервная система, особенно ствол мозга. У них развивается быстро прогрессирующая симпатическая гиперактивность, отек легких (ЛЭ) и/или легочное кровотечение и сердечно-легочный коллапс. Подавляющая ТЭЛА является основной причиной смерти у этих детей. ²⁶ Увеличение системных медиаторов воспаления у пациентов с ТЭЛА, по-видимому, вызвано стойкой симпатической активацией вследствие прямого поражения ствола мозга вирусом. Лейкоцитоз и тромбоцитоз достоверно чаще встречались у больных ТЭЛА. У пациентов с ТЭЛА наблюдалось значительное повышение уровней интерлейкина (ИЛ)-10, ИЛ-13 и интерферона (ИФН)-γ в плазме. У пациентов с ТЭЛА также было меньше циркулирующих CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток и естественных киллеров (NK). ²⁶

Клинические признаки

Большинство инфекций EV протекают бессимптомно или приводят к легким заболеваниям, таким как неспецифическая лихорадка или легкие инфекции верхних дыхательных путей.Тем не менее, электромобили также могут вызывать широкий спектр клинических заболеваний, от легких до потенциально опасных для жизни. ^{27 , 28} Коксакивирусная инфекция во время беременности связана с учащением самопроизвольных абортов, миокардитом плода и задержкой развития нервной системы у новорожденных. ¹⁶ Пареховирусные инфекции в основном кишечные и часто связаны с легкими желудочно-кишечными и респираторными симптомами, хотя описаны тяжелые неонатальные заболевания, включая сепсис, менингит, энцефалит и гепатит. ²⁹

Проявления энтеровирусной инфекции со стороны ЦНС

Энтеровирусы могут вызывать различные заболевания нервной системы, в том числе асептический менингит, острый паралич, энцефалит, менинго-энцефаломиелит, полиомиелитоподобный паралич, синдром опсоклонуса-миоклонуса, доброкачественную внутричерепную гипертензию, и стволовой энцефалит. ³⁰ Кроме того, ряд отсроченных невропатологий был связан с предшествующей сердечно-сосудистой инфекцией, включая шизофрению, летаргический энцефалит и боковой амиотрофический склероз. ¹⁶

Энтеровирусный энцефалит проявляется широким спектром симптомов, отдельно или в комбинации: лихорадкой, головной болью, вялостью, сонливостью, нарушением чувствительности, комой, спленомегалией, гепатомегалией, острым началом вялой мышечной слабости, гипорефлексией или оживлением глубоких сухожилий рефлексы, положительные менингеальные симптомы и признаки дисфункции ствола головного мозга при ромбэнцефалите, такие как атаксия, тремор, миоклонические подергивания, глазодвигательные нарушения (нистагм, косоглазие или парез взора) и бульбарный паралич (дисфагия, дизартрия, дисфония и лицевая слабость).

По сравнению с другими вирусными энцефалитами; уровни изменения личности, сыпи и диареи значительно выше при ЭВ-ассоциированном энцефалите (EVAE), чем при других вирус-ассоциированных энцефалитах. Однако исследования показали, что ригидность шеи значительно реже встречается при EVAE. ⁹

Некоторые случаи являются легкими и обратимыми, но тяжелые случаи проявляются миоклонусом с последующим быстрым развитием дыхательной недостаточности из-за нейрогенной ТЭЛА, легочного кровотечения, цианоза, шока, комы и апноэ. перейти к внезапной смерти. ^{20 , 31}

Другие системные осложнения энтеровирусного энцефалита

Энтеровирусный энцефалит может привести к неонатальному сепсису, подобному заболеванию новорожденных, и вирусному миокардиту, и в некоторых случаях связан с дилатационной кардиомиопатией. ^{26 , 27 , 30} Сообщалось о разрушении бета-клеток и острых и хронических воспалительных инфильтратах в островках в случаях с CV B-инфекцией, приводящей к развитию ювенильного сахарного диабета и диабетического флюкетоацидоза после перенесенной инфекции. болезни и энцефалиты. ^{28 , 31}

Диагностика

Образцы для исследования энтеровирусных инфекций включают мазки из зева, прямой кишки и язвы, а также образцы сыворотки, мочи, спинномозговой жидкости и везикулярной жидкости. ²⁹ При энтеровирусном энцефалите для постановки диагноза требуются мазки из прямой кишки и зева, а также образцы сыворотки и спинномозговой жидкости.

Сообщается, что для энтеровирусного неврологического заболевания, отличного от заболевания, связанного с EV 71, чувствительность EV-PCR образцов спинномозговой жидкости составляет 76–100%. ^{31 – 34} Однако результаты посева ликвора у пациентов с неврологическим заболеванием, связанным с EV 71, положительны только в 0–3% случаев. ³⁵ Чувствительность EV-PCR образцов спинномозговой жидкости от пациентов, инфицированных EV 71, также низкая. ³⁶ Причина, по которой EV 71 трудно обнаружить в образцах ЦСЖ, неясна. Возможные объяснения этого включают временное присутствие вируса в спинномозговой жидкости, меньшее количество вируса, присутствующего в спинномозговой жидкости, используемый анализ EV-PCR не был оптимизирован для обнаружения EV 71 и/или другие проявления нейропатогенеза, чем те, которые проявляются при другие электромобили. ³⁶

ЭВ типа B, такие как CV A9 и эховирусы B1–6, обычно легко выделяются из спинномозговой жидкости, в отличие от EV видов A, таких как EV 71. ²² Отчет о вспышке вирусного энцефалита в северной Индии в 2006 г. показал что CSF-PCR был положительным на EV у 66 (21,6%) из 306 пациентов. Секвенирование и филогенетический анализ продуктов ПЦР 59 (89,3%) из 66 образцов показали сходство с последовательностями EV 9 и EV 76. ¹²

Таким образом, для постановки диагноза ЭВ-энцефалита учитываются образцы из зева, прямой кишки, сыворотки и спинномозговой жидкости на основе положительности различных изолятов; была предложена следующая классификация вирусных энцефалитов.

Диагноз энтеровирусного энцефалита считается (a) окончательным, если (i) вирус выявляется с помощью ПЦР или посева в ЦСЖ или (ii) при обнаружении вируса в мазках из прямой кишки и зева, а также в крови с помощью ПЦР и отсутствии другие вирусы в спинномозговой жидкости. (б) Вероятный энцефалит маркируется, если вирус обнаруживается как в ректальных мазках, так и в мазках из зева с помощью ПЦР и при отсутствии других вирусов в спинномозговой жидкости. (c) Возможная энтеровирусная инфекция маркируется, когда вирус обнаруживается либо в ректальном мазке, либо в мазке из зева с помощью ПЦР и при отсутствии других вирусов в спинномозговой жидкости. ³⁷

Выделение вируса и обнаружение нуклеиновых кислот

Золотым стандартом диагностики инфекции EV как таковой является выделение вируса. ^{24 , 30} Однако из-за плохого роста культуры и повышенной чувствительности, специфичности и быстрого выполнения ПЦР с молекулярной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) обнаружение нуклеиновых кислот стало золотым стандартом для обнаружения HPeV. ^{38 , 39}

Для культивирования ЭВ можно использовать несколько линий клеток человека и нечеловеческих приматов.Рабдомиосаркома (которая наиболее эффективна), клетки фибробластов легких человека и клетки почек африканской зеленой мартышки обычно используются в качестве культуральной среды. В клетках рабдомиосаркомы характерный цитопатический эффект наблюдается обычно через 7–10 дней после инокуляции. Как только наблюдается цитопатический эффект, вирус идентифицируют тестами нейтрализации в пересекающихся пулах типоспецифических антисывороток или методом непрямой иммунофлуоресценции с типоспецифическими моноклональными антителами. ²⁸

Пареховирусы человека растут на третичных клетках почек обезьян, линиях эмбриональных клеток легких человека и клетках почек африканских зеленых мартышек (Vero); однако рост часто бывает плохим и в некоторых клетках может занять 14–18 дней. ⁴⁰

Для обнаружения ЭВ непосредственно из клинических образцов сначала выделяют РНК с использованием различных доступных наборов. Затем проводят ОТ-ПЦР Pan-EV с использованием праймеров, специфичных для 5′-нетранслируемой области. ³¹ Энтеровирусы, идентифицированные с помощью ОТ-ПЦР pan-EV, затем типируются путем секвенирования нуклеотидов области вирусного белка 1 (VP1). ³⁰ Для дальнейшего типирования энтеровирусов филогенетический анализ выполняется на нуклеотидных последовательностях с использованием доступного программного обеспечения.

В 1990-х годах, когда были разработаны молекулярные методы диагностики EV в клинических образцах, было обнаружено, что ECV 22 и 23 не обнаруживались с использованием праймеров для ПЦР pan-EV ³⁷ из-за различий в последовательностях между родами ³⁹ Таким образом , ECV 22 и 23 впоследствии были реклассифицированы как HPeV1 и HPeV2. ⁴¹ В настоящее время разработаны более чувствительные и специфичные ПЦР, способные обнаруживать все известные типы HPeV.

Клеточная локализация

Иммуногистохимия (с использованием вирусоспецифических антител) и гибридизация in situ (с использованием вирусоспецифических зондов) могут использоваться для клеточной локализации в ткани ЦНС путем прямой визуализации или микроскопии. ¹⁶

Серология

Серологический диагноз острой вирусной инфекции обычно основывается на четырехкратном увеличении концентрации специфических нейтрализующих антител между острой фазой и фазой выздоровления. ²⁸ Хотя гомологичные антитела вырабатываются, когда маленькие дети сталкиваются с первой инфекцией EV, гетерологичные перекрестно реагирующие антитела IgG и IgM вырабатываются детьми старшего возраста и взрослыми после повторного заражения различными серотипами EV. Таким образом, полезность этого теста снижается с возрастом. ³⁰

Нейровизуализация

Энтеровирусный энцефалит преимущественно вызывает поражение: (1) задней части продолговатого мозга, где расположены дорсальные ядра блуждающего нерва, медиальный продольный пучок, ретикулярная формация и ядра были поражены одиночные тракты; 2) задний отдел моста, где поражены ядра VI, VII и IX черепных нервов; 3) центральная часть среднего мозга, где поражены красные ядра, черная субстанция и ядра черепных нервов III и IV; 4 — билатеральные зубчатые ядра мозжечка; (5) двусторонние скорлупы и таламусы, хотя они поражались редко; и (6) двусторонние передние рога шейного отдела спинного мозга. ⁴²

Ромбенцефалит, вызванный EV 71, показывает на МРТ характерные поражения в задних отделах продолговатого мозга и моста. ⁴³ Аналогичные результаты обнаруживаются при полиомиелите и сердечно-сосудистых инфекциях; Т2-взвешенная МРТ может показать гиперинтенсивность в среднем мозге и передних рогах спинного мозга. Пареховирус человека вызывает поражение белого вещества. В исследовании Verboon-Maciolek et al. , у новорожденных с менингоэнцефалитом HPeV были обнаружены аномалии белого вещества от легкой до тяжелой степени.Диффузные изменения интенсивности сигнала белого вещества и точечные поражения белого вещества, свидетельствующие о петехиальных кровоизлияниях, наблюдались на Т1- и Т2-взвешенных спинэхо-последовательностях пациентов с менингоэнцефалитом HPeV. На ДВИ наблюдалось увеличение интенсивности сигнала в мозолистом теле, оптической радиации, внутренней капсуле и ножке мозга. ⁴³

Ведение

Специфического лечения ЭВ не существует. Однако некоторые противовирусные препараты и внутривенные иммуноглобулины показали улучшение результатов у пациентов с энтеровирусным энцефалитом.

Рибавирин

Было показано, что рибавирин ингибирует репликацию различных EV. ¹⁶ Однако присутствие рибавирина может вызвать у пораженного вируса «ошибочную катастрофу», создавая сильно изменчивый рой неинфекционных квазивидов и тем самым вызывая летальный мутагенез. ⁴⁴ Было обнаружено, что рибавирин ингибирует репликацию in vitro и in vivo EV 71. В исследовании Li et al. , у мышей, получавших рибавирин, наблюдалось снижение показателей смертности, заболеваемости и паралича при заражении EV 71. ⁴⁵ Рибавирин используется в клинической практике для лечения других вирусных инфекций у людей. Испытания на животных показали многообещающие результаты при инфекциях, вызываемых EV 71, что усиливает его перспективность при энтеровирусных инфекциях человека.

Плеконарил

Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид ЭВ, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождение от оболочки для высвобождения РНК в клетку. ⁴⁶ Плеконарил способен проникать через ГЭБ и оставаться в ЦНС в концентрациях, подавляющих репликацию ЭВ. ⁴⁷ В нескольких исследованиях показано, что плеконарил может быть ценным соединением при лечении инфекций ЦНС, вызываемых ЭВ. ¹⁶ В исследовании Rotbart et al. , ⁴⁷ 78% пациентов имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Пациенты реагировали положительно при оценке вирусологического, лабораторного и радиологического ответов. Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился в этом исследовании. ⁴⁵ В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перорального плеконарила, проведенном Desmond et al., плеконарил укорачивал течение заболевания по сравнению с получателями плацебо, особенно на ранних стадиях заболевания. ⁴⁸ Вебстер и др. продемонстрировали эффективность плеконарила при лечении клинически больных пациентов, включая лиц с ослабленным иммунитетом. ⁴⁹ Требуются дальнейшие испытания для его применения при ЭВ-энцефалите.

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)

Во время первых крупных вспышек ЭВ 71 в Азии врачи в Сараваке и Тайване использовали ВВИГ на предполагаемом основании, что он нейтрализует вирус и обладает неспецифическими противовоспалительными свойствами. ⁵⁰ Анализ профилей цитокинов до и после лечения ВВИГ показал существенное снижение концентрации некоторых провоспалительных цитокинов у пациентов с ЭВ 71, если у них был энцефалит с вегетативной дисфункцией. Проспективное квази-рандомизированное исследование в центре третичной медицинской помощи в восточном Уттар-Прадеше у 83 последовательных пациентов с СН, осложненным миокардитом, показало, что использование ВВИГ было связано со снижением смертности и повышением функции левого желудочка. ⁵¹ Но основным ограничением исследования был низкий выход вируса и отсутствие данных последующего наблюдения за этими пациентами.

Остается неопределенность; однако для того, чтобы выяснить, действительно ли эффективно это дорогостоящее лечение препаратами человеческой крови, необходимы рандомизированные плацебо-контролируемые испытания фазы 2. ³⁰

Новые противовирусные препараты

Лактоферрин крупного рогатого скота, плеконарил, кшРНК, киРНК, рупинтривир, рибавирин и 17-AAG были протестированы in vivo . Рибавирин и амантадин уже используются в клинических условиях для лечения других вирусов, а рупинтривир и плеконарил находятся в стадии клинической разработки. ⁵²

Поддерживающая терапия

Результаты небольшой нерандомизированной ретроспективной оценки 24 детей с EV 71-индуцированной ТЭЛА показали, что у тех, кто лечился милриноном, наблюдалось снижение тахикардии и более низкая смертность, чем у тех, кто не получал этот препарат. Количество периферических лейкоцитов и тромбоцитов и концентрация IL-13 в плазме также были ниже, что может свидетельствовать об иммуномодулирующем действии препарата. ^{53 , 54}

Использование больших объемов для лечения шока при вспышках ЭВ 71 в Азии, часто вызывающих ТЭЛА.После того, как стало ясно, что нарушение сердечной функции является важной причиной шока, клиницисты стали более разумно использовать внутривенные жидкости и использовать инотропную поддержку. Введение жидкости должно, когда это возможно, основываться на измерении центрального венозного давления. ³⁰ В мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований по применению гипертонического раствора по сравнению с маннитом для лечения повышенного внутричерепного давления гипертонический раствор оказался более эффективным, чем маннит, для лечения повышенного внутричерепного давления (ВЧД). ⁵⁵ Необходимы дальнейшие крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения его использования при повышенном ВЧД вследствие энцефалита.

Тяжелобольным пациентам может потребоваться интенсивная терапия, включая искусственную вентиляцию легких, ионотропную поддержку, сердечно-сосудистые препараты, экстракорпоральную мембранную оксигенацию, вспомогательные желудочковые устройства и трансплантацию сердца или печени. ^{51 , 56}

Прогноз

Исследование, проведенное во Вьетнаме, показало, что возникновение судорог при поступлении, наличие слабости конечностей, ШКГ и возраст были в значительной степени связаны с летальным исходом, тогда как день болезни при поступлении , судорог в анамнезе и пола не было. ³⁷ Результаты проспективного клинического исследования почти 1500 детей, поступивших в одну больницу во время трех вспышек ЭВ 71 в Сараваке в течение 7 лет, показали, что неврологическое поражение было надежным предиктором при наличии по крайней мере двух из следующих признаков: пиковая температура 38,5 °C или выше, лихорадка в течение 3 дней и более, вялость в анамнезе. ⁵⁷ Чанг и др. обнаружили, что у детей с сердечно-легочной недостаточностью после поражения ЦНС показатели интеллекта ниже, чем у детей с поражением только ЦНС. ⁵⁸

Инфекция энтеровируса 71 с поражением ЦНС связана с долговременными неврологическими последствиями, задержкой развития нервной системы и снижением когнитивных функций — состояниями, которые могут вызывать дальнейшие проблемы с обучением и поведением после того, как дети пойдут в школу. ⁵⁸ Общие последствия включают очаговую слабость и атрофию конечностей, трудности с глотанием, требующие назогастрального кормления, центральную гиповентиляцию, паралич лицевого нерва, судороги и психомоторную заторможенность. Мозжечковые нарушения наблюдаются примерно у 10% больных после среднетяжелого стволового энцефалита, включая краниальные нейропатии, миоклонус, тремор и атаксию. ³⁰

Заявление об отказе от ответственности

Авторы Гириш Чандра Бхатт и Шикха Джайн разработали концепцию рецензии и написали первоначальную версию рукописи. Бхупесвари Патель помогал в обзоре литературы и написал окончательный вариант рукописи. Гириш Чандра Бхатт помог критически просмотреть рукопись.

Финансирование Нет.

Конфликт интересов Нет.

Одобрение этики Неприменимо.

Ссылки

клинических особенностей, патофизиологии и достижений в лечении

Pathog Glob Health. 2014 июль; 108(5): 216–222.

Shikha Jain

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Bhupeswari Patel

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Гириш Чандра Бхатт

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Abstract

Энтеровирусы (ЭВ) стали одним из важных этиологических агентов в качестве возбудителя энцефалита, особенно у детей и взрослых. После первого сообщения о случаях ЭВ-энцефалита в 1950-х годах во всем мире появлялось все больше сообщений о регулярных вспышках ЭВ-энцефалита. Энтеровирусы представляют собой РНК-вирусы семейства Picornaviridae, состоящего из более чем 100 серотипов, которые характеризуются одной положительной цепью геномной РНК.Клинические проявления плеоморфны и могут сопровождаться кожно-слизистыми проявлениями или только изолированным энцефалитом. Сообщается, что частота энцефалита при ЭВ-инфекции составляет около 3% и связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Ряд новых терапевтических средств был использован при ЭВ-энцефалите с переменными результатами. В этом обзоре основное внимание будет уделено клиническим особенностям, патофизиологии и новым методам лечения ЭВ-энцефалита.

Ключевые слова: Энтеровирусы, энцефалит

Введение

Энцефалит определяется наличием воспалительного процесса головного мозга в сочетании с клиническими признаками неврологической дисфункции. ¹ В качестве причины энцефалита может выступать широкий спектр организмов, включая бактерии, вирусы, Rickettsiae , спирохеты, грибки и простейшие. ² Из них вирусы являются наиболее распространенной причиной во всем мире. Ранее считалось, что вирус простого герпеса (HSV1 и HSV2), вирус ветряной оспы, цитомегаловирус (CMV), вирус японского энцефалита, вирус денге, вирус чикунгунья, вирус Западного Нила и вирус Нипах вызывают большую часть случаев вирусного энцефалита. и эпидемии; но в настоящее время энтеровирусы (ЭВ) становятся одним из важных этиологических агентов в качестве возбудителя энцефалита. ^{2 – 4}

Энтеровирусы представляют собой РНК-вирусы семейства Picornaviridae, состоящего из более чем 100 серотипов, которые характеризуются одной положительной цепью геномной РНК. Группа ЭВ включает 12 видов, в том числе 4 вида ЭВ человека A–D. ⁵ Вирусы, ранее классифицированные как EV, а именно эховирусы (ECV) 22 и 23, недавно были реклассифицированы как пареховирусы человека (HPEV), другой род в семействе Picornaviridae, состоящем из 16 различных типов HPeV. ⁶ Энцефалит является редким проявлением инфекции EV, но серотипы EV, такие как вирус Коксаки (CV) A9, A10 и B5; ECV 4, 5, 9, 11, 19 и 30; и EV 71, 75, 76 и 89 были зарегистрированы в случаях энцефалита и эпидемиях в различных частях мира. ^{7 – 12} В отношении пареховирусов было показано, что HPeV3 играет важную роль в тяжелых неонатальных инфекциях центральной нервной системы (ЦНС). ⁶

Эпидемиология

Многие вирусы группы ЭВ могут вызывать энцефалиты, которые различаются по распространению и встречаемости в разных географических регионах. ¹³ Инфекция носит сезонный характер в умеренном климате (лето и осень), но высока в течение всего года в тропических и субтропических странах. Различные исследования, проведенные в Индии, Кувейте и европейских странах, показывают, что распространенность ЭВ в случаях энцефалита достигает 21–22% в эндемичных по энцефалиту районах. ^{7 , 14 , 15} Было показано, что новорожденные и младенцы, инфицированные CV, чрезвычайно восприимчивы к миокардиту, менингиту и энцефалиту с последующей смертностью до 10%. ¹⁶

Случаи ЭВ и менингоэнцефалита впервые были зарегистрированы в конце 1950-х годов (большинство случаев в 1959 г.), и они относились к неполиомиелитным ЭВ и ВКВ. ^{17 , 18} С тех пор многие серотипы были признаны возбудителями энцефалита.

В последние годы EV 71, представляющий собой агрессивный нейротрофический серотип EV, был признан возбудителем ромбэнцефалита с быстрым летальным исходом в странах Юго-Восточной Азии.Энтеровирус 71 был впервые выделен и охарактеризован в случаях неврологических заболеваний в Калифорнии в 1969 году. ¹⁹ Помимо энцефалита, EV 71 был признан возбудителем эпидемий ладонно-ногно-ротовой болезни в сочетании с энцефалитом. ²⁰ Сообщается о высоком уровне смертности (19,3%) детей в возрасте до 5 лет из Тайваня. ²¹

Помимо ЭВ 71, имеются сообщения о других ЭВ как причине энцефалита из различных частей мира.В проспективном исследовании, проведенном на юге Индии, 4,7% пациентов с клиническими признаками синдрома острого энцефалита (ОСЭ) были положительными на EV 75. ²² ECV 21 в качестве основного возбудителя энцефалита примерно у 51,8% изолятов, за которыми следуют ECV 1, CV B1, EV 75, CV B5 и ECV 19. ⁹ Другое исследование, проведенное в Испании, показало, что 10,8% изолятов от менингит были положительными на EV 75. ²³

Изоляты от 306 больных острым энцефалитом во время вспышки вирусного энцефалита на севере Индии выявили ЭВ в 21,6% случаев; Секвенирование и филогенетический анализ продуктов ПЦР из 89,3% образцов показали сходство с последовательностями EV 89 ²⁴ и EV 76. ¹²

Долгосрочное надзорное исследование в течение 11 лет (2002–2012 гг.) в восточном Китае выявило CV A9, B1, B2, B3, B4 и B5 и ECV 3, 4, 6, 9, 14 , 25 и 30 из случаев неизвестного этиологического энцефалита.Примечательно, что CV B4 был впервые идентифицирован в этом регионе. Также в течение 2002–2004 и 2010–2012 гг. было установлено, что ECV 30 является периодически преобладающим серотипом у больных энтеровирусным энцефалитом. ²⁴

Имеются сообщения об ассоциации эховирусов (ECHO-V) с асептическим менингитом. ECHO-V очень заразны и преимущественно нацелены на младенцев и детей младшего возраста. ¹⁶ Пареховирусы (HPEV), которые первоначально относились к роду EV (ECV 22 и 23), недавно были реклассифицированы как пареховирусы на основании их различных биологических свойств. ²⁵ Было обнаружено, что эти агенты связаны с энцефалитом и поражением белого вещества у новорожденных и детей младшего возраста со сходством с инфекциями EV. ¹⁶

Неблагоприятные исходы (смерть или неврологические последствия) энтеровирусного энцефалита связаны с более молодым возрастом (<4 лет), высоким пиковым числом лейкоцитов (>13 000/мм ³ ), судорогами, кожной сыпью, миоклоническими подергиваниями , более низкая скорость выделения вируса в спинномозговой жидкости и инфекция EV 71. ²¹

Иммунопатогенез

ЭВ проникает в организм человека через желудочно-кишечный тракт или дыхательные пути.Поверхности клеток желудочно-кишечного тракта служат вирусными рецепторами, и начальная репликация начинается в местной лимфатической ткани ЖКТ. Вирус проникает в кровоток, вызывая незначительную виремию на третий день заражения. Затем вирус проникает в системы органов, вызывая второй эпизод виремии на 3-7 дни. Этот второй виремический эпизод согласуется с двухфазным продромальным заболеванием. ²⁶

Инфекция может прогрессировать до поражения ЦНС во время большой виремической фазы или в более поздние сроки при инвазии двигательных нейронов клеток передних рогов спинного мозга.Он может прогрессировать в другие области ЦНС, включая моторную кору, мозжечок, таламус, гипоталамус, средний и продолговатый мозг, вызывая гибель нейронов и паралич. Нейропатия возникает из-за прямого разрушения клеток. Выработка антител в ответ на энтеровирусные инфекции происходит в течение первых 7–10 дней в лимфатической системе желудочно-кишечного тракта, до инвазии в ткани ЦНС. ²⁶

Младенцы сохраняют трансплацентарный иммунитет в течение первых 4–6 месяцев жизни. ²³ Большинство смертельных случаев ЭВ 71 приходится на детей в возрасте до 3 лет. ²⁶ Основным местом поражения является центральная нервная система, особенно ствол мозга. У них развивается быстро прогрессирующая симпатическая гиперактивность, отек легких (ЛЭ) и/или легочное кровотечение и сердечно-легочный коллапс. Подавляющая ТЭЛА является основной причиной смерти у этих детей. ²⁶ Увеличение системных медиаторов воспаления у пациентов с ТЭЛА, по-видимому, вызвано стойкой симпатической активацией вследствие прямого поражения ствола мозга вирусом.Лейкоцитоз и тромбоцитоз достоверно чаще встречались у больных ТЭЛА. У пациентов с ТЭЛА наблюдалось значительное повышение уровней интерлейкина (ИЛ)-10, ИЛ-13 и интерферона (ИФН)-γ в плазме. У пациентов с ТЭЛА также было меньше циркулирующих CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток и естественных киллеров (NK). ²⁶

Клинические признаки

Большинство инфекций EV протекают бессимптомно или приводят к легким заболеваниям, таким как неспецифическая лихорадка или легкие инфекции верхних дыхательных путей.Тем не менее, электромобили также могут вызывать широкий спектр клинических заболеваний, от легких до потенциально опасных для жизни. ^{27 , 28} Коксакивирусная инфекция во время беременности связана с учащением самопроизвольных абортов, миокардитом плода и задержкой развития нервной системы у новорожденных. ¹⁶ Пареховирусные инфекции в основном кишечные и часто связаны с легкими желудочно-кишечными и респираторными симптомами, хотя описаны тяжелые неонатальные заболевания, включая сепсис, менингит, энцефалит и гепатит. ²⁹

Проявления энтеровирусной инфекции со стороны ЦНС

Энтеровирусы могут вызывать различные заболевания нервной системы, в том числе асептический менингит, острый паралич, энцефалит, менинго-энцефаломиелит, полиомиелитоподобный паралич, синдром опсоклонуса-миоклонуса, доброкачественную внутричерепную гипертензию, и стволовой энцефалит. ³⁰ Кроме того, ряд отсроченных невропатологий был связан с предшествующей сердечно-сосудистой инфекцией, включая шизофрению, летаргический энцефалит и боковой амиотрофический склероз. ¹⁶

Энтеровирусный энцефалит проявляется широким спектром симптомов, отдельно или в комбинации: лихорадкой, головной болью, вялостью, сонливостью, нарушением чувствительности, комой, спленомегалией, гепатомегалией, острым началом вялой мышечной слабости, гипорефлексией или оживлением глубоких сухожилий рефлексы, положительные менингеальные симптомы и признаки дисфункции ствола головного мозга при ромбэнцефалите, такие как атаксия, тремор, миоклонические подергивания, глазодвигательные нарушения (нистагм, косоглазие или парез взора) и бульбарный паралич (дисфагия, дизартрия, дисфония и лицевая слабость).

По сравнению с другими вирусными энцефалитами; уровни изменения личности, сыпи и диареи значительно выше при ЭВ-ассоциированном энцефалите (EVAE), чем при других вирус-ассоциированных энцефалитах. Однако исследования показали, что ригидность шеи значительно реже встречается при EVAE. ⁹

Некоторые случаи являются легкими и обратимыми, но тяжелые случаи проявляются миоклонусом с последующим быстрым развитием дыхательной недостаточности из-за нейрогенной ТЭЛА, легочного кровотечения, цианоза, шока, комы и апноэ. перейти к внезапной смерти. ^{20 , 31}

Другие системные осложнения энтеровирусного энцефалита

Энтеровирусный энцефалит может привести к неонатальному сепсису, подобному заболеванию новорожденных, и вирусному миокардиту, и в некоторых случаях связан с дилатационной кардиомиопатией. ^{26 , 27 , 30} Сообщалось о разрушении бета-клеток и острых и хронических воспалительных инфильтратах в островках в случаях с CV B-инфекцией, приводящей к развитию ювенильного сахарного диабета и диабетического флюкетоацидоза после перенесенной инфекции. болезни и энцефалиты. ^{28 , 31}

Диагностика

Образцы для исследования энтеровирусных инфекций включают мазки из зева, прямой кишки и язвы, а также образцы сыворотки, мочи, спинномозговой жидкости и везикулярной жидкости. ²⁹ При энтеровирусном энцефалите для постановки диагноза требуются мазки из прямой кишки и зева, а также образцы сыворотки и спинномозговой жидкости.

Сообщается, что для энтеровирусного неврологического заболевания, отличного от заболевания, связанного с EV 71, чувствительность EV-PCR образцов спинномозговой жидкости составляет 76–100%. ^{31 – 34} Однако результаты посева ликвора у пациентов с неврологическим заболеванием, связанным с EV 71, положительны только в 0–3% случаев. ³⁵ Чувствительность EV-PCR образцов спинномозговой жидкости от пациентов, инфицированных EV 71, также низкая. ³⁶ Причина, по которой EV 71 трудно обнаружить в образцах ЦСЖ, неясна. Возможные объяснения этого включают временное присутствие вируса в спинномозговой жидкости, меньшее количество вируса, присутствующего в спинномозговой жидкости, используемый анализ EV-PCR не был оптимизирован для обнаружения EV 71 и/или другие проявления нейропатогенеза, чем те, которые проявляются при другие электромобили. ³⁶

ЭВ типа B, такие как CV A9 и эховирусы B1–6, обычно легко выделяются из спинномозговой жидкости, в отличие от EV видов A, таких как EV 71. ²² Отчет о вспышке вирусного энцефалита в северной Индии в 2006 г. показал что CSF-PCR был положительным на EV у 66 (21,6%) из 306 пациентов. Секвенирование и филогенетический анализ продуктов ПЦР 59 (89,3%) из 66 образцов показали сходство с последовательностями EV 9 и EV 76. ¹²

Таким образом, для постановки диагноза ЭВ-энцефалита учитываются образцы из зева, прямой кишки, сыворотки и спинномозговой жидкости на основе положительности различных изолятов; была предложена следующая классификация вирусных энцефалитов.

Диагноз энтеровирусного энцефалита считается (a) окончательным, если (i) вирус выявляется с помощью ПЦР или посева в ЦСЖ или (ii) при обнаружении вируса в мазках из прямой кишки и зева, а также в крови с помощью ПЦР и отсутствии другие вирусы в спинномозговой жидкости. (б) Вероятный энцефалит маркируется, если вирус обнаруживается как в ректальных мазках, так и в мазках из зева с помощью ПЦР и при отсутствии других вирусов в спинномозговой жидкости. (c) Возможная энтеровирусная инфекция маркируется, когда вирус обнаруживается либо в ректальном мазке, либо в мазке из зева с помощью ПЦР и при отсутствии других вирусов в спинномозговой жидкости. ³⁷

Выделение вируса и обнаружение нуклеиновых кислот

Золотым стандартом диагностики инфекции EV как таковой является выделение вируса. ^{24 , 30} Однако из-за плохого роста культуры и повышенной чувствительности, специфичности и быстрого выполнения ПЦР с молекулярной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) обнаружение нуклеиновых кислот стало золотым стандартом для обнаружения HPeV. ^{38 , 39}

Для культивирования ЭВ можно использовать несколько линий клеток человека и нечеловеческих приматов.Рабдомиосаркома (которая наиболее эффективна), клетки фибробластов легких человека и клетки почек африканской зеленой мартышки обычно используются в качестве культуральной среды. В клетках рабдомиосаркомы характерный цитопатический эффект наблюдается обычно через 7–10 дней после инокуляции. Как только наблюдается цитопатический эффект, вирус идентифицируют тестами нейтрализации в пересекающихся пулах типоспецифических антисывороток или методом непрямой иммунофлуоресценции с типоспецифическими моноклональными антителами. ²⁸

Пареховирусы человека растут на третичных клетках почек обезьян, линиях эмбриональных клеток легких человека и клетках почек африканских зеленых мартышек (Vero); однако рост часто бывает плохим и в некоторых клетках может занять 14–18 дней. ⁴⁰

Для обнаружения ЭВ непосредственно из клинических образцов сначала выделяют РНК с использованием различных доступных наборов. Затем проводят ОТ-ПЦР Pan-EV с использованием праймеров, специфичных для 5′-нетранслируемой области. ³¹ Энтеровирусы, идентифицированные с помощью ОТ-ПЦР pan-EV, затем типируются путем секвенирования нуклеотидов области вирусного белка 1 (VP1). ³⁰ Для дальнейшего типирования энтеровирусов филогенетический анализ выполняется на нуклеотидных последовательностях с использованием доступного программного обеспечения.

В 1990-х годах, когда были разработаны молекулярные методы диагностики EV в клинических образцах, было обнаружено, что ECV 22 и 23 не обнаруживались с использованием праймеров для ПЦР pan-EV ³⁷ из-за различий в последовательностях между родами ³⁹ Таким образом , ECV 22 и 23 впоследствии были реклассифицированы как HPeV1 и HPeV2. ⁴¹ В настоящее время разработаны более чувствительные и специфичные ПЦР, способные обнаруживать все известные типы HPeV.

Клеточная локализация

Иммуногистохимия (с использованием вирусоспецифических антител) и гибридизация in situ (с использованием вирусоспецифических зондов) могут использоваться для клеточной локализации в ткани ЦНС путем прямой визуализации или микроскопии. ¹⁶

Серология

Серологический диагноз острой вирусной инфекции обычно основывается на четырехкратном увеличении концентрации специфических нейтрализующих антител между острой фазой и фазой выздоровления. ²⁸ Хотя гомологичные антитела вырабатываются, когда маленькие дети сталкиваются с первой инфекцией EV, гетерологичные перекрестно реагирующие антитела IgG и IgM вырабатываются детьми старшего возраста и взрослыми после повторного заражения различными серотипами EV. Таким образом, полезность этого теста снижается с возрастом. ³⁰

Нейровизуализация

Энтеровирусный энцефалит преимущественно вызывает поражение: (1) задней части продолговатого мозга, где расположены дорсальные ядра блуждающего нерва, медиальный продольный пучок, ретикулярная формация и ядра были поражены одиночные тракты; 2) задний отдел моста, где поражены ядра VI, VII и IX черепных нервов; 3) центральная часть среднего мозга, где поражены красные ядра, черная субстанция и ядра черепных нервов III и IV; 4 — билатеральные зубчатые ядра мозжечка; (5) двусторонние скорлупы и таламусы, хотя они поражались редко; и (6) двусторонние передние рога шейного отдела спинного мозга. ⁴²

Ромбенцефалит, вызванный EV 71, показывает на МРТ характерные поражения в задних отделах продолговатого мозга и моста. ⁴³ Аналогичные результаты обнаруживаются при полиомиелите и сердечно-сосудистых инфекциях; Т2-взвешенная МРТ может показать гиперинтенсивность в среднем мозге и передних рогах спинного мозга. Пареховирус человека вызывает поражение белого вещества. В исследовании Verboon-Maciolek et al. , у новорожденных с менингоэнцефалитом HPeV были обнаружены аномалии белого вещества от легкой до тяжелой степени.Диффузные изменения интенсивности сигнала белого вещества и точечные поражения белого вещества, свидетельствующие о петехиальных кровоизлияниях, наблюдались на Т1- и Т2-взвешенных спинэхо-последовательностях пациентов с менингоэнцефалитом HPeV. На ДВИ наблюдалось увеличение интенсивности сигнала в мозолистом теле, оптической радиации, внутренней капсуле и ножке мозга. ⁴³

Ведение

Специфического лечения ЭВ не существует. Однако некоторые противовирусные препараты и внутривенные иммуноглобулины показали улучшение результатов у пациентов с энтеровирусным энцефалитом.

Рибавирин

Было показано, что рибавирин ингибирует репликацию различных EV. ¹⁶ Однако присутствие рибавирина может вызвать у пораженного вируса «ошибочную катастрофу», создавая сильно изменчивый рой неинфекционных квазивидов и тем самым вызывая летальный мутагенез. ⁴⁴ Было обнаружено, что рибавирин ингибирует репликацию in vitro и in vivo EV 71. В исследовании Li et al. , у мышей, получавших рибавирин, наблюдалось снижение показателей смертности, заболеваемости и паралича при заражении EV 71. ⁴⁵ Рибавирин используется в клинической практике для лечения других вирусных инфекций у людей. Испытания на животных показали многообещающие результаты при инфекциях, вызываемых EV 71, что усиливает его перспективность при энтеровирусных инфекциях человека.

Плеконарил

Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид ЭВ, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождение от оболочки для высвобождения РНК в клетку. ⁴⁶ Плеконарил способен проникать через ГЭБ и оставаться в ЦНС в концентрациях, подавляющих репликацию ЭВ. ⁴⁷ В нескольких исследованиях показано, что плеконарил может быть ценным соединением при лечении инфекций ЦНС, вызываемых ЭВ. ¹⁶ В исследовании Rotbart et al. , ⁴⁷ 78% пациентов имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Пациенты реагировали положительно при оценке вирусологического, лабораторного и радиологического ответов. Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился в этом исследовании. ⁴⁵ В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перорального плеконарила, проведенном Desmond et al., плеконарил укорачивал течение заболевания по сравнению с получателями плацебо, особенно на ранних стадиях заболевания. ⁴⁸ Вебстер и др. продемонстрировали эффективность плеконарила при лечении клинически больных пациентов, включая лиц с ослабленным иммунитетом. ⁴⁹ Требуются дальнейшие испытания для его применения при ЭВ-энцефалите.

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)

Во время первых крупных вспышек ЭВ 71 в Азии врачи в Сараваке и Тайване использовали ВВИГ на предполагаемом основании, что он нейтрализует вирус и обладает неспецифическими противовоспалительными свойствами. ⁵⁰ Анализ профилей цитокинов до и после лечения ВВИГ показал существенное снижение концентрации некоторых провоспалительных цитокинов у пациентов с ЭВ 71, если у них был энцефалит с вегетативной дисфункцией. Проспективное квази-рандомизированное исследование в центре третичной медицинской помощи в восточном Уттар-Прадеше у 83 последовательных пациентов с СН, осложненным миокардитом, показало, что использование ВВИГ было связано со снижением смертности и повышением функции левого желудочка. ⁵¹ Но основным ограничением исследования был низкий выход вируса и отсутствие данных последующего наблюдения за этими пациентами.

Остается неопределенность; однако для того, чтобы выяснить, действительно ли эффективно это дорогостоящее лечение препаратами человеческой крови, необходимы рандомизированные плацебо-контролируемые испытания фазы 2. ³⁰

Новые противовирусные препараты

Лактоферрин крупного рогатого скота, плеконарил, кшРНК, киРНК, рупинтривир, рибавирин и 17-AAG были протестированы in vivo . Рибавирин и амантадин уже используются в клинических условиях для лечения других вирусов, а рупинтривир и плеконарил находятся в стадии клинической разработки. ⁵²

Поддерживающая терапия

Результаты небольшой нерандомизированной ретроспективной оценки 24 детей с EV 71-индуцированной ТЭЛА показали, что у тех, кто лечился милриноном, наблюдалось снижение тахикардии и более низкая смертность, чем у тех, кто не получал этот препарат. Количество периферических лейкоцитов и тромбоцитов и концентрация IL-13 в плазме также были ниже, что может свидетельствовать об иммуномодулирующем действии препарата. ^{53 , 54}

Использование больших объемов для лечения шока при вспышках ЭВ 71 в Азии, часто вызывающих ТЭЛА.После того, как стало ясно, что нарушение сердечной функции является важной причиной шока, клиницисты стали более разумно использовать внутривенные жидкости и использовать инотропную поддержку. Введение жидкости должно, когда это возможно, основываться на измерении центрального венозного давления. ³⁰ В мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований по применению гипертонического раствора по сравнению с маннитом для лечения повышенного внутричерепного давления гипертонический раствор оказался более эффективным, чем маннит, для лечения повышенного внутричерепного давления (ВЧД). ⁵⁵ Необходимы дальнейшие крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения его использования при повышенном ВЧД вследствие энцефалита.

Тяжелобольным пациентам может потребоваться интенсивная терапия, включая искусственную вентиляцию легких, ионотропную поддержку, сердечно-сосудистые препараты, экстракорпоральную мембранную оксигенацию, вспомогательные желудочковые устройства и трансплантацию сердца или печени. ^{51 , 56}

Прогноз

Исследование, проведенное во Вьетнаме, показало, что возникновение судорог при поступлении, наличие слабости конечностей, ШКГ и возраст были в значительной степени связаны с летальным исходом, тогда как день болезни при поступлении , судорог в анамнезе и пола не было. ³⁷ Результаты проспективного клинического исследования почти 1500 детей, поступивших в одну больницу во время трех вспышек ЭВ 71 в Сараваке в течение 7 лет, показали, что неврологическое поражение было надежным предиктором при наличии по крайней мере двух из следующих признаков: пиковая температура 38,5 °C или выше, лихорадка в течение 3 дней и более, вялость в анамнезе. ⁵⁷ Чанг и др. обнаружили, что у детей с сердечно-легочной недостаточностью после поражения ЦНС показатели интеллекта ниже, чем у детей с поражением только ЦНС. ⁵⁸

Инфекция энтеровируса 71 с поражением ЦНС связана с долговременными неврологическими последствиями, задержкой развития нервной системы и снижением когнитивных функций — состояниями, которые могут вызывать дальнейшие проблемы с обучением и поведением после того, как дети пойдут в школу. ⁵⁸ Общие последствия включают очаговую слабость и атрофию конечностей, трудности с глотанием, требующие назогастрального кормления, центральную гиповентиляцию, паралич лицевого нерва, судороги и психомоторную заторможенность. Мозжечковые нарушения наблюдаются примерно у 10% больных после среднетяжелого стволового энцефалита, включая краниальные нейропатии, миоклонус, тремор и атаксию. ³⁰

Заявление об отказе от ответственности

Авторы Гириш Чандра Бхатт и Шикха Джайн разработали концепцию рецензии и написали первоначальную версию рукописи. Бхупесвари Патель помогал в обзоре литературы и написал окончательный вариант рукописи. Гириш Чандра Бхатт помог критически просмотреть рукопись.

Финансирование Нет.

Конфликт интересов Нет.

Одобрение этики Неприменимо.

Ссылки

клинических особенностей, патофизиологии и достижений в лечении

Pathog Glob Health. 2014 июль; 108(5): 216–222.

Shikha Jain

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Bhupeswari Patel

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Гириш Чандра Бхатт

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Отделение педиатрии, Всеиндийский институт медицинских наук (AIIMS), Сакет Нагар, Бхопал, Мадхья-Прадеш, Индия

Abstract

Энтеровирусы (ЭВ) стали одним из важных этиологических агентов в качестве возбудителя энцефалита, особенно у детей и взрослых. После первого сообщения о случаях ЭВ-энцефалита в 1950-х годах во всем мире появлялось все больше сообщений о регулярных вспышках ЭВ-энцефалита. Энтеровирусы представляют собой РНК-вирусы семейства Picornaviridae, состоящего из более чем 100 серотипов, которые характеризуются одной положительной цепью геномной РНК.Клинические проявления плеоморфны и могут сопровождаться кожно-слизистыми проявлениями или только изолированным энцефалитом. Сообщается, что частота энцефалита при ЭВ-инфекции составляет около 3% и связана с высокой смертностью и заболеваемостью. Ряд новых терапевтических средств был использован при ЭВ-энцефалите с переменными результатами. В этом обзоре основное внимание будет уделено клиническим особенностям, патофизиологии и новым методам лечения ЭВ-энцефалита.

Ключевые слова: Энтеровирусы, энцефалит

Введение

Энцефалит определяется наличием воспалительного процесса головного мозга в сочетании с клиническими признаками неврологической дисфункции. ¹ В качестве причины энцефалита может выступать широкий спектр организмов, включая бактерии, вирусы, Rickettsiae , спирохеты, грибки и простейшие. ² Из них вирусы являются наиболее распространенной причиной во всем мире. Ранее считалось, что вирус простого герпеса (HSV1 и HSV2), вирус ветряной оспы, цитомегаловирус (CMV), вирус японского энцефалита, вирус денге, вирус чикунгунья, вирус Западного Нила и вирус Нипах вызывают большую часть случаев вирусного энцефалита. и эпидемии; но в настоящее время энтеровирусы (ЭВ) становятся одним из важных этиологических агентов в качестве возбудителя энцефалита. ^{2 – 4}

Энтеровирусы представляют собой РНК-вирусы семейства Picornaviridae, состоящего из более чем 100 серотипов, которые характеризуются одной положительной цепью геномной РНК. Группа ЭВ включает 12 видов, в том числе 4 вида ЭВ человека A–D. ⁵ Вирусы, ранее классифицированные как EV, а именно эховирусы (ECV) 22 и 23, недавно были реклассифицированы как пареховирусы человека (HPEV), другой род в семействе Picornaviridae, состоящем из 16 различных типов HPeV. ⁶ Энцефалит является редким проявлением инфекции EV, но серотипы EV, такие как вирус Коксаки (CV) A9, A10 и B5; ECV 4, 5, 9, 11, 19 и 30; и EV 71, 75, 76 и 89 были зарегистрированы в случаях энцефалита и эпидемиях в различных частях мира. ^{7 – 12} В отношении пареховирусов было показано, что HPeV3 играет важную роль в тяжелых неонатальных инфекциях центральной нервной системы (ЦНС). ⁶

Эпидемиология

Многие вирусы группы ЭВ могут вызывать энцефалиты, которые различаются по распространению и встречаемости в разных географических регионах. ¹³ Инфекция носит сезонный характер в умеренном климате (лето и осень), но высока в течение всего года в тропических и субтропических странах. Различные исследования, проведенные в Индии, Кувейте и европейских странах, показывают, что распространенность ЭВ в случаях энцефалита достигает 21–22% в эндемичных по энцефалиту районах. ^{7 , 14 , 15} Было показано, что новорожденные и младенцы, инфицированные CV, чрезвычайно восприимчивы к миокардиту, менингиту и энцефалиту с последующей смертностью до 10%. ¹⁶

Случаи ЭВ и менингоэнцефалита впервые были зарегистрированы в конце 1950-х годов (большинство случаев в 1959 г.), и они относились к неполиомиелитным ЭВ и ВКВ. ^{17 , 18} С тех пор многие серотипы были признаны возбудителями энцефалита.

В последние годы EV 71, представляющий собой агрессивный нейротрофический серотип EV, был признан возбудителем ромбэнцефалита с быстрым летальным исходом в странах Юго-Восточной Азии.Энтеровирус 71 был впервые выделен и охарактеризован в случаях неврологических заболеваний в Калифорнии в 1969 году. ¹⁹ Помимо энцефалита, EV 71 был признан возбудителем эпидемий ладонно-ногно-ротовой болезни в сочетании с энцефалитом. ²⁰ Сообщается о высоком уровне смертности (19,3%) детей в возрасте до 5 лет из Тайваня. ²¹

Помимо ЭВ 71, имеются сообщения о других ЭВ как причине энцефалита из различных частей мира.В проспективном исследовании, проведенном на юге Индии, 4,7% пациентов с клиническими признаками синдрома острого энцефалита (ОСЭ) были положительными на EV 75. ²² ECV 21 в качестве основного возбудителя энцефалита примерно у 51,8% изолятов, за которыми следуют ECV 1, CV B1, EV 75, CV B5 и ECV 19. ⁹ Другое исследование, проведенное в Испании, показало, что 10,8% изолятов от менингит были положительными на EV 75. ²³

Изоляты от 306 больных острым энцефалитом во время вспышки вирусного энцефалита на севере Индии выявили ЭВ в 21,6% случаев; Секвенирование и филогенетический анализ продуктов ПЦР из 89,3% образцов показали сходство с последовательностями EV 89 ²⁴ и EV 76. ¹²

Долгосрочное надзорное исследование в течение 11 лет (2002–2012 гг.) в восточном Китае выявило CV A9, B1, B2, B3, B4 и B5 и ECV 3, 4, 6, 9, 14 , 25 и 30 из случаев неизвестного этиологического энцефалита.Примечательно, что CV B4 был впервые идентифицирован в этом регионе. Также в течение 2002–2004 и 2010–2012 гг. было установлено, что ECV 30 является периодически преобладающим серотипом у больных энтеровирусным энцефалитом. ²⁴

Имеются сообщения об ассоциации эховирусов (ECHO-V) с асептическим менингитом. ECHO-V очень заразны и преимущественно нацелены на младенцев и детей младшего возраста. ¹⁶ Пареховирусы (HPEV), которые первоначально относились к роду EV (ECV 22 и 23), недавно были реклассифицированы как пареховирусы на основании их различных биологических свойств. ²⁵ Было обнаружено, что эти агенты связаны с энцефалитом и поражением белого вещества у новорожденных и детей младшего возраста со сходством с инфекциями EV. ¹⁶

Неблагоприятные исходы (смерть или неврологические последствия) энтеровирусного энцефалита связаны с более молодым возрастом (<4 лет), высоким пиковым числом лейкоцитов (>13 000/мм ³ ), судорогами, кожной сыпью, миоклоническими подергиваниями , более низкая скорость выделения вируса в спинномозговой жидкости и инфекция EV 71. ²¹

Иммунопатогенез

ЭВ проникает в организм человека через желудочно-кишечный тракт или дыхательные пути.Поверхности клеток желудочно-кишечного тракта служат вирусными рецепторами, и начальная репликация начинается в местной лимфатической ткани ЖКТ. Вирус проникает в кровоток, вызывая незначительную виремию на третий день заражения. Затем вирус проникает в системы органов, вызывая второй эпизод виремии на 3-7 дни. Этот второй виремический эпизод согласуется с двухфазным продромальным заболеванием. ²⁶

Инфекция может прогрессировать до поражения ЦНС во время большой виремической фазы или в более поздние сроки при инвазии двигательных нейронов клеток передних рогов спинного мозга.Он может прогрессировать в другие области ЦНС, включая моторную кору, мозжечок, таламус, гипоталамус, средний и продолговатый мозг, вызывая гибель нейронов и паралич. Нейропатия возникает из-за прямого разрушения клеток. Выработка антител в ответ на энтеровирусные инфекции происходит в течение первых 7–10 дней в лимфатической системе желудочно-кишечного тракта, до инвазии в ткани ЦНС. ²⁶

Младенцы сохраняют трансплацентарный иммунитет в течение первых 4–6 месяцев жизни. ²³ Большинство смертельных случаев ЭВ 71 приходится на детей в возрасте до 3 лет. ²⁶ Основным местом поражения является центральная нервная система, особенно ствол мозга. У них развивается быстро прогрессирующая симпатическая гиперактивность, отек легких (ЛЭ) и/или легочное кровотечение и сердечно-легочный коллапс. Подавляющая ТЭЛА является основной причиной смерти у этих детей. ²⁶ Увеличение системных медиаторов воспаления у пациентов с ТЭЛА, по-видимому, вызвано стойкой симпатической активацией вследствие прямого поражения ствола мозга вирусом.Лейкоцитоз и тромбоцитоз достоверно чаще встречались у больных ТЭЛА. У пациентов с ТЭЛА наблюдалось значительное повышение уровней интерлейкина (ИЛ)-10, ИЛ-13 и интерферона (ИФН)-γ в плазме. У пациентов с ТЭЛА также было меньше циркулирующих CD4+ Т-клеток, CD8+ Т-клеток и естественных киллеров (NK). ²⁶

Клинические признаки

Большинство инфекций EV протекают бессимптомно или приводят к легким заболеваниям, таким как неспецифическая лихорадка или легкие инфекции верхних дыхательных путей.Тем не менее, электромобили также могут вызывать широкий спектр клинических заболеваний, от легких до потенциально опасных для жизни. ^{27 , 28} Коксакивирусная инфекция во время беременности связана с учащением самопроизвольных абортов, миокардитом плода и задержкой развития нервной системы у новорожденных. ¹⁶ Пареховирусные инфекции в основном кишечные и часто связаны с легкими желудочно-кишечными и респираторными симптомами, хотя описаны тяжелые неонатальные заболевания, включая сепсис, менингит, энцефалит и гепатит. ²⁹

Проявления энтеровирусной инфекции со стороны ЦНС

Энтеровирусы могут вызывать различные заболевания нервной системы, в том числе асептический менингит, острый паралич, энцефалит, менинго-энцефаломиелит, полиомиелитоподобный паралич, синдром опсоклонуса-миоклонуса, доброкачественную внутричерепную гипертензию, и стволовой энцефалит. ³⁰ Кроме того, ряд отсроченных невропатологий был связан с предшествующей сердечно-сосудистой инфекцией, включая шизофрению, летаргический энцефалит и боковой амиотрофический склероз. ¹⁶

Энтеровирусный энцефалит проявляется широким спектром симптомов, отдельно или в комбинации: лихорадкой, головной болью, вялостью, сонливостью, нарушением чувствительности, комой, спленомегалией, гепатомегалией, острым началом вялой мышечной слабости, гипорефлексией или оживлением глубоких сухожилий рефлексы, положительные менингеальные симптомы и признаки дисфункции ствола головного мозга при ромбэнцефалите, такие как атаксия, тремор, миоклонические подергивания, глазодвигательные нарушения (нистагм, косоглазие или парез взора) и бульбарный паралич (дисфагия, дизартрия, дисфония и лицевая слабость).

По сравнению с другими вирусными энцефалитами; уровни изменения личности, сыпи и диареи значительно выше при ЭВ-ассоциированном энцефалите (EVAE), чем при других вирус-ассоциированных энцефалитах. Однако исследования показали, что ригидность шеи значительно реже встречается при EVAE. ⁹

Некоторые случаи являются легкими и обратимыми, но тяжелые случаи проявляются миоклонусом с последующим быстрым развитием дыхательной недостаточности из-за нейрогенной ТЭЛА, легочного кровотечения, цианоза, шока, комы и апноэ. перейти к внезапной смерти. ^{20 , 31}

Другие системные осложнения энтеровирусного энцефалита

Энтеровирусный энцефалит может привести к неонатальному сепсису, подобному заболеванию новорожденных, и вирусному миокардиту, и в некоторых случаях связан с дилатационной кардиомиопатией. ^{26 , 27 , 30} Сообщалось о разрушении бета-клеток и острых и хронических воспалительных инфильтратах в островках в случаях с CV B-инфекцией, приводящей к развитию ювенильного сахарного диабета и диабетического флюкетоацидоза после перенесенной инфекции. болезни и энцефалиты. ^{28 , 31}

Диагностика

Образцы для исследования энтеровирусных инфекций включают мазки из зева, прямой кишки и язвы, а также образцы сыворотки, мочи, спинномозговой жидкости и везикулярной жидкости. ²⁹ При энтеровирусном энцефалите для постановки диагноза требуются мазки из прямой кишки и зева, а также образцы сыворотки и спинномозговой жидкости.

Сообщается, что для энтеровирусного неврологического заболевания, отличного от заболевания, связанного с EV 71, чувствительность EV-PCR образцов спинномозговой жидкости составляет 76–100%. ^{31 – 34} Однако результаты посева ликвора у пациентов с неврологическим заболеванием, связанным с EV 71, положительны только в 0–3% случаев. ³⁵ Чувствительность EV-PCR образцов спинномозговой жидкости от пациентов, инфицированных EV 71, также низкая. ³⁶ Причина, по которой EV 71 трудно обнаружить в образцах ЦСЖ, неясна. Возможные объяснения этого включают временное присутствие вируса в спинномозговой жидкости, меньшее количество вируса, присутствующего в спинномозговой жидкости, используемый анализ EV-PCR не был оптимизирован для обнаружения EV 71 и/или другие проявления нейропатогенеза, чем те, которые проявляются при другие электромобили. ³⁶

ЭВ типа B, такие как CV A9 и эховирусы B1–6, обычно легко выделяются из спинномозговой жидкости, в отличие от EV видов A, таких как EV 71. ²² Отчет о вспышке вирусного энцефалита в северной Индии в 2006 г. показал что CSF-PCR был положительным на EV у 66 (21,6%) из 306 пациентов. Секвенирование и филогенетический анализ продуктов ПЦР 59 (89,3%) из 66 образцов показали сходство с последовательностями EV 9 и EV 76. ¹²

Таким образом, для постановки диагноза ЭВ-энцефалита учитываются образцы из зева, прямой кишки, сыворотки и спинномозговой жидкости на основе положительности различных изолятов; была предложена следующая классификация вирусных энцефалитов.

Диагноз энтеровирусного энцефалита считается (a) окончательным, если (i) вирус выявляется с помощью ПЦР или посева в ЦСЖ или (ii) при обнаружении вируса в мазках из прямой кишки и зева, а также в крови с помощью ПЦР и отсутствии другие вирусы в спинномозговой жидкости. (б) Вероятный энцефалит маркируется, если вирус обнаруживается как в ректальных мазках, так и в мазках из зева с помощью ПЦР и при отсутствии других вирусов в спинномозговой жидкости. (c) Возможная энтеровирусная инфекция маркируется, когда вирус обнаруживается либо в ректальном мазке, либо в мазке из зева с помощью ПЦР и при отсутствии других вирусов в спинномозговой жидкости. ³⁷

Выделение вируса и обнаружение нуклеиновых кислот

Золотым стандартом диагностики инфекции EV как таковой является выделение вируса. ^{24 , 30} Однако из-за плохого роста культуры и повышенной чувствительности, специфичности и быстрого выполнения ПЦР с молекулярной обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) обнаружение нуклеиновых кислот стало золотым стандартом для обнаружения HPeV. ^{38 , 39}

Для культивирования ЭВ можно использовать несколько линий клеток человека и нечеловеческих приматов.Рабдомиосаркома (которая наиболее эффективна), клетки фибробластов легких человека и клетки почек африканской зеленой мартышки обычно используются в качестве культуральной среды. В клетках рабдомиосаркомы характерный цитопатический эффект наблюдается обычно через 7–10 дней после инокуляции. Как только наблюдается цитопатический эффект, вирус идентифицируют тестами нейтрализации в пересекающихся пулах типоспецифических антисывороток или методом непрямой иммунофлуоресценции с типоспецифическими моноклональными антителами. ²⁸

Пареховирусы человека растут на третичных клетках почек обезьян, линиях эмбриональных клеток легких человека и клетках почек африканских зеленых мартышек (Vero); однако рост часто бывает плохим и в некоторых клетках может занять 14–18 дней. ⁴⁰

Для обнаружения ЭВ непосредственно из клинических образцов сначала выделяют РНК с использованием различных доступных наборов. Затем проводят ОТ-ПЦР Pan-EV с использованием праймеров, специфичных для 5′-нетранслируемой области. ³¹ Энтеровирусы, идентифицированные с помощью ОТ-ПЦР pan-EV, затем типируются путем секвенирования нуклеотидов области вирусного белка 1 (VP1). ³⁰ Для дальнейшего типирования энтеровирусов филогенетический анализ выполняется на нуклеотидных последовательностях с использованием доступного программного обеспечения.

В 1990-х годах, когда были разработаны молекулярные методы диагностики EV в клинических образцах, было обнаружено, что ECV 22 и 23 не обнаруживались с использованием праймеров для ПЦР pan-EV ³⁷ из-за различий в последовательностях между родами ³⁹ Таким образом , ECV 22 и 23 впоследствии были реклассифицированы как HPeV1 и HPeV2. ⁴¹ В настоящее время разработаны более чувствительные и специфичные ПЦР, способные обнаруживать все известные типы HPeV.

Клеточная локализация

Иммуногистохимия (с использованием вирусоспецифических антител) и гибридизация in situ (с использованием вирусоспецифических зондов) могут использоваться для клеточной локализации в ткани ЦНС путем прямой визуализации или микроскопии. ¹⁶

Серология

Серологический диагноз острой вирусной инфекции обычно основывается на четырехкратном увеличении концентрации специфических нейтрализующих антител между острой фазой и фазой выздоровления. ²⁸ Хотя гомологичные антитела вырабатываются, когда маленькие дети сталкиваются с первой инфекцией EV, гетерологичные перекрестно реагирующие антитела IgG и IgM вырабатываются детьми старшего возраста и взрослыми после повторного заражения различными серотипами EV. Таким образом, полезность этого теста снижается с возрастом. ³⁰

Нейровизуализация

Энтеровирусный энцефалит преимущественно вызывает поражение: (1) задней части продолговатого мозга, где расположены дорсальные ядра блуждающего нерва, медиальный продольный пучок, ретикулярная формация и ядра были поражены одиночные тракты; 2) задний отдел моста, где поражены ядра VI, VII и IX черепных нервов; 3) центральная часть среднего мозга, где поражены красные ядра, черная субстанция и ядра черепных нервов III и IV; 4 — билатеральные зубчатые ядра мозжечка; (5) двусторонние скорлупы и таламусы, хотя они поражались редко; и (6) двусторонние передние рога шейного отдела спинного мозга. ⁴²

Ромбенцефалит, вызванный EV 71, показывает на МРТ характерные поражения в задних отделах продолговатого мозга и моста. ⁴³ Аналогичные результаты обнаруживаются при полиомиелите и сердечно-сосудистых инфекциях; Т2-взвешенная МРТ может показать гиперинтенсивность в среднем мозге и передних рогах спинного мозга. Пареховирус человека вызывает поражение белого вещества. В исследовании Verboon-Maciolek et al. , у новорожденных с менингоэнцефалитом HPeV были обнаружены аномалии белого вещества от легкой до тяжелой степени.Диффузные изменения интенсивности сигнала белого вещества и точечные поражения белого вещества, свидетельствующие о петехиальных кровоизлияниях, наблюдались на Т1- и Т2-взвешенных спинэхо-последовательностях пациентов с менингоэнцефалитом HPeV. На ДВИ наблюдалось увеличение интенсивности сигнала в мозолистом теле, оптической радиации, внутренней капсуле и ножке мозга. ⁴³

Ведение

Специфического лечения ЭВ не существует. Однако некоторые противовирусные препараты и внутривенные иммуноглобулины показали улучшение результатов у пациентов с энтеровирусным энцефалитом.

Рибавирин

Было показано, что рибавирин ингибирует репликацию различных EV. ¹⁶ Однако присутствие рибавирина может вызвать у пораженного вируса «ошибочную катастрофу», создавая сильно изменчивый рой неинфекционных квазивидов и тем самым вызывая летальный мутагенез. ⁴⁴ Было обнаружено, что рибавирин ингибирует репликацию in vitro и in vivo EV 71. В исследовании Li et al. , у мышей, получавших рибавирин, наблюдалось снижение показателей смертности, заболеваемости и паралича при заражении EV 71. ⁴⁵ Рибавирин используется в клинической практике для лечения других вирусных инфекций у людей. Испытания на животных показали многообещающие результаты при инфекциях, вызываемых EV 71, что усиливает его перспективность при энтеровирусных инфекциях человека.

Плеконарил

Плеконарил — это новое соединение, которое интегрируется в капсид ЭВ, предотвращая прикрепление вируса к клеточным рецепторам и освобождение от оболочки для высвобождения РНК в клетку. ⁴⁶ Плеконарил способен проникать через ГЭБ и оставаться в ЦНС в концентрациях, подавляющих репликацию ЭВ. ⁴⁷ В нескольких исследованиях показано, что плеконарил может быть ценным соединением при лечении инфекций ЦНС, вызываемых ЭВ. ¹⁶ В исследовании Rotbart et al. , ⁴⁷ 78% пациентов имели клинический ответ, временно связанный с терапией плеконарилом. Пациенты реагировали положительно при оценке вирусологического, лабораторного и радиологического ответов. Побочные эффекты были минимальными, и препарат в целом хорошо переносился в этом исследовании. ⁴⁵ В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании перорального плеконарила, проведенном Desmond et al., плеконарил укорачивал течение заболевания по сравнению с получателями плацебо, особенно на ранних стадиях заболевания. ⁴⁸ Вебстер и др. продемонстрировали эффективность плеконарила при лечении клинически больных пациентов, включая лиц с ослабленным иммунитетом. ⁴⁹ Требуются дальнейшие испытания для его применения при ЭВ-энцефалите.

Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ)

Во время первых крупных вспышек ЭВ 71 в Азии врачи в Сараваке и Тайване использовали ВВИГ на предполагаемом основании, что он нейтрализует вирус и обладает неспецифическими противовоспалительными свойствами. ⁵⁰ Анализ профилей цитокинов до и после лечения ВВИГ показал существенное снижение концентрации некоторых провоспалительных цитокинов у пациентов с ЭВ 71, если у них был энцефалит с вегетативной дисфункцией. Проспективное квази-рандомизированное исследование в центре третичной медицинской помощи в восточном Уттар-Прадеше у 83 последовательных пациентов с СН, осложненным миокардитом, показало, что использование ВВИГ было связано со снижением смертности и повышением функции левого желудочка. ⁵¹ Но основным ограничением исследования был низкий выход вируса и отсутствие данных последующего наблюдения за этими пациентами.

Остается неопределенность; однако для того, чтобы выяснить, действительно ли эффективно это дорогостоящее лечение препаратами человеческой крови, необходимы рандомизированные плацебо-контролируемые испытания фазы 2. ³⁰

Новые противовирусные препараты

Лактоферрин крупного рогатого скота, плеконарил, кшРНК, киРНК, рупинтривир, рибавирин и 17-AAG были протестированы in vivo . Рибавирин и амантадин уже используются в клинических условиях для лечения других вирусов, а рупинтривир и плеконарил находятся в стадии клинической разработки. ⁵²

Поддерживающая терапия

Результаты небольшой нерандомизированной ретроспективной оценки 24 детей с EV 71-индуцированной ТЭЛА показали, что у тех, кто лечился милриноном, наблюдалось снижение тахикардии и более низкая смертность, чем у тех, кто не получал этот препарат. Количество периферических лейкоцитов и тромбоцитов и концентрация IL-13 в плазме также были ниже, что может свидетельствовать об иммуномодулирующем действии препарата. ^{53 , 54}

Использование больших объемов для лечения шока при вспышках ЭВ 71 в Азии, часто вызывающих ТЭЛА.После того, как стало ясно, что нарушение сердечной функции является важной причиной шока, клиницисты стали более разумно использовать внутривенные жидкости и использовать инотропную поддержку. Введение жидкости должно, когда это возможно, основываться на измерении центрального венозного давления. ³⁰ В мета-анализе рандомизированных контролируемых исследований по применению гипертонического раствора по сравнению с маннитом для лечения повышенного внутричерепного давления гипертонический раствор оказался более эффективным, чем маннит, для лечения повышенного внутричерепного давления (ВЧД). ⁵⁵ Необходимы дальнейшие крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования для подтверждения его использования при повышенном ВЧД вследствие энцефалита.

Тяжелобольным пациентам может потребоваться интенсивная терапия, включая искусственную вентиляцию легких, ионотропную поддержку, сердечно-сосудистые препараты, экстракорпоральную мембранную оксигенацию, вспомогательные желудочковые устройства и трансплантацию сердца или печени. ^{51 , 56}

Прогноз

Исследование, проведенное во Вьетнаме, показало, что возникновение судорог при поступлении, наличие слабости конечностей, ШКГ и возраст были в значительной степени связаны с летальным исходом, тогда как день болезни при поступлении , судорог в анамнезе и пола не было. ³⁷ Результаты проспективного клинического исследования почти 1500 детей, поступивших в одну больницу во время трех вспышек ЭВ 71 в Сараваке в течение 7 лет, показали, что неврологическое поражение было надежным предиктором при наличии по крайней мере двух из следующих признаков: пиковая температура 38,5 °C или выше, лихорадка в течение 3 дней и более, вялость в анамнезе. ⁵⁷ Чанг и др. обнаружили, что у детей с сердечно-легочной недостаточностью после поражения ЦНС показатели интеллекта ниже, чем у детей с поражением только ЦНС. ⁵⁸

Инфекция энтеровируса 71 с поражением ЦНС связана с долговременными неврологическими последствиями, задержкой развития нервной системы и снижением когнитивных функций — состояниями, которые могут вызывать дальнейшие проблемы с обучением и поведением после того, как дети пойдут в школу. ⁵⁸ Общие последствия включают очаговую слабость и атрофию конечностей, трудности с глотанием, требующие назогастрального кормления, центральную гиповентиляцию, паралич лицевого нерва, судороги и психомоторную заторможенность. Мозжечковые нарушения наблюдаются примерно у 10% больных после среднетяжелого стволового энцефалита, включая краниальные нейропатии, миоклонус, тремор и атаксию. ³⁰

Заявление об отказе от ответственности

Авторы Гириш Чандра Бхатт и Шикха Джайн разработали концепцию рецензии и написали первоначальную версию рукописи. Бхупесвари Патель помогал в обзоре литературы и написал окончательный вариант рукописи. Гириш Чандра Бхатт помог критически просмотреть рукопись.

Финансирование Нет.

Конфликт интересов Нет.

Одобрение этики Неприменимо.

Ссылки

Отчет из третичного центра

Maedica (Bucur). 2018 сен; 13(3): 213–216.

Анахита ИЗАДИ, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Анахита ИЗАДИ

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Али Акбар РАХБАРИМАНЕШ, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Ali Akbar RAHBARIMANESH

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Yousef MOJTAHEDI, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Yousef MOJTAHEDI

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Sayed Yousef MOJTAHEDI, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Сайед Юсеф МОДЖТАХЕДИ

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Сайед Юсеф Моджтахеди, Детская больница Бахрами, Тегеран, Иран.Тел.:9861172 Электронная почта: [email protected]

Abstract

Менингит является наиболее частой инфекцией центральной нервной системы, и вирусы являются наиболее распространенными агентами. Энтеровирусы являются одними из наиболее важных возбудителей. Целью данного исследования было определение коксакивирусной и эховирусной инфекций у детей, направленных в госпиталь Бахрами с диагнозом менингит. Были обследованы 40 детей с диагнозом менингит, направленных в период с января 2017 г. по февраль 2018 г.Было оценено сорок случаев. Двадцать два (55%) мужчины и 18 (45%) женщины (М/Ж=2,1). Наиболее распространенной возрастной группой были 0-4 года, и большинство случаев было госпитализировано осенью и летом. Энтровирусы являются возбудителями менингита в 26 (65%) случаях, в том числе коксаки типа В5 в 18 (69%) и коксаки типа В4 в 2 (10%). Шесть случаев менингита были вызваны эховирусами (30%). Как в коксакивирусной, так и в эховирусной группе наиболее часто встречалась возрастная группа менее четырех лет. Из 26 случаев энтеровирусной инфекции трое были госпитализированы весной (11.5%), восемь летом (30,7%), 10 осенью (38,4%) и зимой (19,2%).

Наиболее частыми симптомами при энтровирусной инфекции были лихорадка у 26 (100%) пациентов и тошнота/рвота у 18 (69,2%). Энтровирусы являются одними из наиболее распространенных вирусных инфекций, вызывающих менингит у иранских детей. Быстрая диагностика приведет к раннему и правильному лечению.

Ключевые слова: менингит, вирусный, дети, Иран.

ВВЕДЕНИЕ

Менингит — это заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее менингеальные оболочки и характеризующееся лихорадкой, головной болью, тошнотой, рвотой, раздражением мозговых оболочек и изменениями спинномозговой жидкости (СМЖ) (1).Менингит является основной причиной госпитализации у детей (2). Бактериальный менингит встречается реже, чем вирусный менингит, в то время как наиболее подозрительные случаи лечат от бактериального менингита (2). В настоящее время с помощью посева, полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) и экспресс-тестирования на антигены диагностика возбудителей становится легче, помимо быстрой, и становится возможным правильное лечение (3).

Вирусные инфекции ЦНС обычно возникают в результате системных вирусных инфекций (4).Вирусы, против которых есть вакцины, также могут вызывать энцефалиты, такие как корь, эпидемический паротит, полиомиелит, бешенство, краснуха и ветряная оспа (4). Исход вирусного энцефалита различен от полного выздоровления до летального исхода (4). Таким образом, ранняя диагностика и лечение имеют важное значение.

Энтеровирусы представляют собой группы пикорнавирусов, которые могут вызывать лихорадку, ладонно-ножную ангину, герпангину, асептический менингит и энцефалит (5). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — лучший способ диагностики вирусных инфекций, который приведет к быстрой диагностике и ранней выписке (6, 7).Известно 66 серотипов энтеровирусов человека, включая вирусы Коксаки А и В, эховирусы, полиовирусы и энтеровирусы с 68 по 71 (8). Клиническое течение энтеровирусного менингита доброкачественное, и в случае установления диагноза нет необходимости в назначении антибиотиков (3).

Поскольку имеется небольшое количество исследований, касающихся этиологических причин инфекции ЦНС у иранских детей, мы разработали это исследование для определения Коксаки- и эховирусной инфекции у детей, направленных в больницу Бахрами с диагнозом менингит.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Это поперечное исследование проводилось в больнице Бахрами в период с января 2017 г. по февраль 2018 г.

Критериями включения были: лихорадка плюс один из симптомов, включая тошноту, рвоту, головную боль, судороги, вялость. Положительные признаки включали покраснение и/или симптом Кернига, и/или симптом Брудзинского и повышенное внутричерепное давление (ВЧД).

Критерии исключения: положительный бактериальный посев (кровь, спинномозговая жидкость, моча), метаболические нарушения и внутричерепное кровоизлияние.

Всем родителям было предложено заполнить формы информированного согласия перед включением в исследование. Их исследование было одобрено местным комитетом по этике.

Были собраны демографические характеристики (возраст и пол), симптомы, признаки и сезон наблюдения. Образцы венозной крови (5 мл) были взяты для анализа общего анализа крови, СОЭ, СРБ и сахара в крови. Образцы ЦСЖ собирали с помощью люмбальной пункции и хранили в холодильнике (-20°С). Затем была проведена 3-ОТ-ПЦР для выявления геномов вирусов Коксаки и эховирусов.

Использовалась версия 23 программного обеспечения SPSS (IBM, Чикаго, Иллинойс, США). Данные были представлены как среднее ± стандартное отклонение для непрерывных переменных или частоты для категориальных переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Было оценено сорок случаев. 22 самца (55%) и 18 (45%) самок (М/Ж=2,1). Наиболее часто встречалась возрастная группа от 0 до 4 лет, и большинство случаев госпитализировались осенью и летом (таблица 1).

У одного случая была астма (2,5%), у двух (5%) анемия и у одного (2,5%) дефицит витамина D.

Оценка 3-RT-PCR показала, что энтеровирусы представляли собой возбудитель менингита у 26 (65%) пациентов, в том числе вирус Коксаки типа B5 у 18 (69%) пациентов и вирус Коксаки типа B4 у двух (10%).Шесть случаев менингита были вызваны эховирусами (30%). В обеих группах вирусов коксаки и эховирусов наиболее часто встречалась возрастная группа в возрасте до четырех лет (таблица 3).

Из 26 случаев энтеровирусной инфекции трое госпитализированы весной (11,5%), восемь летом (30,7%), 10 осенью (38,4%) и пять (19,2%) зимой.

Наиболее частыми симптомами при энтеровирусной инфекции были лихорадка – 26 (100%) и тошнота/рвота – 18 (69,2%) (табл. 4).

Лабораторные данные о случаях энтеровирусной инфекции приведены в таблице 5.

Оценка больных по возрасту, сезону поступления, симптомам и признакам

Значения лабораторных показателей

Распределение по возрасту на две группы

Симптомы и признаки при энтеровирусной инфекции

Лабораторные данные при энтеровирусной инфекции

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты настоящего исследования показали, что 65% госпитализаций детей с менингитом были вызваны энтеровирусной инфекцией, наиболее распространенным типом которой был коксакивирус.Энтеровирусы являются одними из наиболее распространенных патогенов человека, которые могут вызывать широкий спектр проявлений, включая бессимптомные инфекции, респираторные симптомы и асептический менингит (9).

Энетровирусы являются причиной 50 000 случаев госпитализации детей по поводу асептического менингита в США и Канаде (10). Энтеровирусы являются возбудителями асептического менингита у 90% детей (11). Предыдущие исследования в США и Бразилии показали, что 15% и 37,7% случаев асептического менингита у детей были вызваны энтеровирусами (11).В исследовании, проведенном Hosseininasab et al., энтеровирусы были причиной асептического менингита у 43% всех детей с менингитом (13).

В этом исследовании наиболее частая возрастная группа случаев была 0-4 года, и большинство случаев было госпитализировано летом и осенью. В исследовании, проведенном Hosseininasab et al., наиболее частыми сезонами были весна и лето (13), что согласуется с другими исследованиями, показывающими, что чаще всего асептический менингит возникает летом (14, 15).

Mistchenko et al. сообщили, что 77% случаев энтеровирусного менингита были моложе трех месяцев, в то время как в исследовании, проведенном Archimbaud et al., 18% случаев энтеровирусного менингита были моложе 68 дней (16).В исследовании, проведенном в Сингапуре, средний возраст участников с энтеровирусным менингитом составлял два месяца (17). Jin и коллеги изучили медицинские записи 333 детей с менингитом и обнаружили, что большинство из них были в возрасте до одного года, а наиболее частыми симптомами были лихорадка и тошнота (3), что согласуется с нашими выводами.

Менингит является распространенной инфекцией ЦНС. Вирусный менингит является доброкачественным, при этом он может иметь неврологические проявления. В нашем исследовании в 20% случаев энтеровирусной инфекции были судороги.Предыдущие исследования показали, что инфекции, вызванные вирусом герпеса или энтеровирусом, могут иметь неврологические последствия (18).

Ранняя диагностика возбудителей важна для начала надлежащего лечения. Клеточная культура и анализ нейтрализующих антител являются стандартными методами обнаружения патогенов, хотя это занимает около одной недели, а чувствительность ограничена (19). Обычно используемый ОТ-ПЦР является точным и быстрым методом диагностики энтеровирусов. Сообщается, что его чувствительность и специфичность составляют 92% и 94% соответственно (20, 21).Сообщается, что раннее выявление приведет к сокращению продолжительности госпитализации и раннему надлежащему лечению (3).

Это исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, размер выборки был небольшим, во-вторых, исследование проводилось в больнице третичного уровня. Необходимы дальнейшие многоцентровые более крупные исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Энтеровирусы относятся к наиболее распространенным вирусным инфекциям, вызывающим менингит у иранских детей. Быстрая диагностика приведет к раннему и правильному лечению.

Конфликт интересов: не заявлен.

Финансовая поддержка: не заявлена ​​

ССЫЛКИ

• Ai J, Xie Z, Liu G, Chen Z, Yang Y, Li Y, et al. Этиология и прогноз острого вирусного энцефалита и менингита у китайских детей: многоцентровое проспективное исследование. Инфекционные заболевания ВМС. 2017; 1:494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shahroodi MJG, Ghazvini K, Sadeghi R, Sasan MS. Энтеровирусный менингит у новорожденных и детей в Мешхеде, Иран.Джундишапурский журнал микробиологии. 2016;9(5) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jin D, Heo TH, Byeon JH, Kim GH, Kim MK, Eun SH и др. Анализ клинической информации и ПЦР с обратной транскриптазой для ранней диагностики энтеровирусного менингита. Корейский J Педиатр. 2015; 11: 446–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Tellez de Meneses M, Vila MT, Barbero Aguirre P, Montoya JF. Вирусный энцефалит у детей. Медицина. 2013; 1:83–92.[PubMed] [Google Scholar]
• Michos AG, Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos GL, Lagona E, Douridas P, et al. Асептический менингит у детей: анализ 506 случаев. PloS Один. 2007;2(8):e674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee BE, Chawla R, Langley JM, Forgie SE, Al-Hosni M, Baerg K, et al. Совместная сеть педиатрических исследователей по инфекциям в Канаде (PICNIC) изучает асептический менингит. Инфекционные заболевания ВМС. 2006; 1:68. [Google Scholar]
• Spicher VM, Berclaz P-Y, Cheseaux J-J, Morandi P-A, Suter S, Wunderli W, et al.Выявление энтеровирусов в спинномозговой жидкости методом полимеразной цепной реакции: проспективное исследование влияния на ведение госпитализированных детей. Клиническая педиатрия. 2000; 4: 203–208. [PubMed] [Google Scholar]
• Оберсте М.С., Махер К., Флемистер М.Р., Марчетт Г., Килпатрик Д.Р., Палланш М.А. Сравнение классического и молекулярного подходов к идентификации нетипируемых энтеровирусов. Журнал клинической микробиологии. 2000;3:1170–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Оберсте М.С., Махер К., Килпатрик Д.Р., Палланш М.А.Молекулярная эволюция энтеровирусов человека: корреляция серотипа с последовательностью VP1 и применение к классификациям пикорнавирусов. Журнал вирусологии. 1999; 3:1941–1948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Oberste MS, Maher K, Kennett ML, Campbell JJ, Carpenter MS, Schnurr D, et al. Молекулярная эпидемиология и генетическое разнообразие эховируса типа 30 (Е30): генотипы коррелируют с временной динамикой выделения Е30. Журнал клинической микробиологии. 1999; 12:3928–3933.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Huang C, Morse D, Slater B, Anand M, Tobin E, Smith P, et al. Многолетний опыт диагностики вирусных инфекций центральной нервной системы с помощью панели полимеразной цепной реакции для обнаружения 11 вирусов. Клинические инфекционные заболевания. 2004; 5: 630–635. [PubMed] [Google Scholar]
• Silva HR, Tanajura GM, Tavares-Neto J, Gomes MdLC, Linhares AdC, Vasconcelos PF и др. Синдром асептического менингита, вызванный энтеровирусом и Leptospira sp., у детей в Сальвадоре, Баия.Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2002; 2: 159–165. [PubMed] [Google Scholar]
• Hosseininasab A, Alborzi A, Ziyaeyan M, Jamalidoust M, Moeini M, Pouladfar G, et al. Вирусная этиология асептического менингита у детей на юге Ирана. Журнал медицинской вирусологии. 2011;5:884–888. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawyer MH. Энтеровирусные инфекции: диагностика и лечение. Журнал детских инфекционных заболеваний. 1999;12:1033–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos G, Pirounaki M, Chatzicou V, Pavlopoulou I, et al.Клинико-эпидемиологические аспекты вспышки энтеровирусной инфекции в неонатальном отделении. Журнал госпитальной инфекции. 2002; 4: 275–280. [PubMed] [Google Scholar]
• Archimbaud C, Chambon M, Bailly J, Petit I, Henquell C, Mirand A, et al. Влияние быстрой молекулярной диагностики энтеровирусов на ведение младенцев, детей и взрослых с асептическим менингитом. Журнал медицинской вирусологии. 2009; 1:42–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Tee W, Choong C, Lin R, Ling A. Асептический менингит у детей — опыт Сингапура.Медицинской академии Сингапура. 2002; 6: 756–760. [PubMed] [Google Scholar]
• Моммеха-Марин Х., Лафори М., Сье С., Галисье Л., Оксенхендлер Э., Молина Дж.-М. Вирус простого герпеса типа 2 как причина тяжелого менингита у взрослых с ослабленным иммунитетом. Клинические инфекционные заболевания. 2003; 11: 1527–1533. [PubMed] [Google Scholar]
• Verstrepen W, Bruynseels P, Mertens A. Оценка экспресс-теста RT-PCR в реальном времени для обнаружения РНК энтеровируса в образцах спинномозговой жидкости.Журнал клинической вирусологии. 2002; 25:39–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Craig ME, Robertson P, Howard NJ, Silink M, Rawlinson WD. Диагностика энтеровирусной инфекции с помощью родоспецифичной ПЦР и иммуноферментного анализа. Журнал клинической микробиологии. 2003; 2: 841–844. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ahmed A, Brito F, Goto C, Hickey SM, Olsen KD, Trujilb M, et al. Клиническая полезность полимеразной цепной реакции для диагностики энтеровирусного менингита в младенчестве.Журнал педиатрии. 1997; 3: 393–397. [PubMed] [Google Scholar]

Отчет из третичного центра

Maedica (Bucur). 2018 сен; 13(3): 213–216.

Анахита ИЗАДИ, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Анахита ИЗАДИ

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Али Акбар РАХБАРИМАНЕШ, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Ali Akbar RAHBARIMANESH

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Yousef MOJTAHEDI, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Yousef MOJTAHEDI

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Sayed Yousef MOJTAHEDI, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Сайед Юсеф МОДЖТАХЕДИ

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Сайед Юсеф Моджтахеди, Детская больница Бахрами, Тегеран, Иран.Тел.:9861172 Электронная почта: [email protected]

Abstract

Менингит является наиболее частой инфекцией центральной нервной системы, и вирусы являются наиболее распространенными агентами. Энтеровирусы являются одними из наиболее важных возбудителей. Целью данного исследования было определение коксакивирусной и эховирусной инфекций у детей, направленных в госпиталь Бахрами с диагнозом менингит. Были обследованы 40 детей с диагнозом менингит, направленных в период с января 2017 г. по февраль 2018 г.Было оценено сорок случаев. Двадцать два (55%) мужчины и 18 (45%) женщины (М/Ж=2,1). Наиболее распространенной возрастной группой были 0-4 года, и большинство случаев было госпитализировано осенью и летом. Энтровирусы являются возбудителями менингита в 26 (65%) случаях, в том числе коксаки типа В5 в 18 (69%) и коксаки типа В4 в 2 (10%). Шесть случаев менингита были вызваны эховирусами (30%). Как в коксакивирусной, так и в эховирусной группе наиболее часто встречалась возрастная группа менее четырех лет. Из 26 случаев энтеровирусной инфекции трое были госпитализированы весной (11.5%), восемь летом (30,7%), 10 осенью (38,4%) и зимой (19,2%).

Наиболее частыми симптомами при энтровирусной инфекции были лихорадка у 26 (100%) пациентов и тошнота/рвота у 18 (69,2%). Энтровирусы являются одними из наиболее распространенных вирусных инфекций, вызывающих менингит у иранских детей. Быстрая диагностика приведет к раннему и правильному лечению.

Ключевые слова: менингит, вирусный, дети, Иран.

ВВЕДЕНИЕ

Менингит — это заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее менингеальные оболочки и характеризующееся лихорадкой, головной болью, тошнотой, рвотой, раздражением мозговых оболочек и изменениями спинномозговой жидкости (СМЖ) (1).Менингит является основной причиной госпитализации у детей (2). Бактериальный менингит встречается реже, чем вирусный менингит, в то время как наиболее подозрительные случаи лечат от бактериального менингита (2). В настоящее время с помощью посева, полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) и экспресс-тестирования на антигены диагностика возбудителей становится легче, помимо быстрой, и становится возможным правильное лечение (3).

Вирусные инфекции ЦНС обычно возникают в результате системных вирусных инфекций (4).Вирусы, против которых есть вакцины, также могут вызывать энцефалиты, такие как корь, эпидемический паротит, полиомиелит, бешенство, краснуха и ветряная оспа (4). Исход вирусного энцефалита различен от полного выздоровления до летального исхода (4). Таким образом, ранняя диагностика и лечение имеют важное значение.

Энтеровирусы представляют собой группы пикорнавирусов, которые могут вызывать лихорадку, ладонно-ножную ангину, герпангину, асептический менингит и энцефалит (5). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — лучший способ диагностики вирусных инфекций, который приведет к быстрой диагностике и ранней выписке (6, 7).Известно 66 серотипов энтеровирусов человека, включая вирусы Коксаки А и В, эховирусы, полиовирусы и энтеровирусы с 68 по 71 (8). Клиническое течение энтеровирусного менингита доброкачественное, и в случае установления диагноза нет необходимости в назначении антибиотиков (3).

Поскольку имеется небольшое количество исследований, касающихся этиологических причин инфекции ЦНС у иранских детей, мы разработали это исследование для определения Коксаки- и эховирусной инфекции у детей, направленных в больницу Бахрами с диагнозом менингит.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Это поперечное исследование проводилось в больнице Бахрами в период с января 2017 г. по февраль 2018 г.

Критериями включения были: лихорадка плюс один из симптомов, включая тошноту, рвоту, головную боль, судороги, вялость. Положительные признаки включали покраснение и/или симптом Кернига, и/или симптом Брудзинского и повышенное внутричерепное давление (ВЧД).

Критерии исключения: положительный бактериальный посев (кровь, спинномозговая жидкость, моча), метаболические нарушения и внутричерепное кровоизлияние.

Всем родителям было предложено заполнить формы информированного согласия перед включением в исследование. Их исследование было одобрено местным комитетом по этике.

Были собраны демографические характеристики (возраст и пол), симптомы, признаки и сезон наблюдения. Образцы венозной крови (5 мл) были взяты для анализа общего анализа крови, СОЭ, СРБ и сахара в крови. Образцы ЦСЖ собирали с помощью люмбальной пункции и хранили в холодильнике (-20°С). Затем была проведена 3-ОТ-ПЦР для выявления геномов вирусов Коксаки и эховирусов.

Использовалась версия 23 программного обеспечения SPSS (IBM, Чикаго, Иллинойс, США). Данные были представлены как среднее ± стандартное отклонение для непрерывных переменных или частоты для категориальных переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Было оценено сорок случаев. 22 самца (55%) и 18 (45%) самок (М/Ж=2,1). Наиболее часто встречалась возрастная группа от 0 до 4 лет, и большинство случаев госпитализировались осенью и летом (таблица 1).

У одного случая была астма (2,5%), у двух (5%) анемия и у одного (2,5%) дефицит витамина D.

Оценка 3-RT-PCR показала, что энтеровирусы представляли собой возбудитель менингита у 26 (65%) пациентов, в том числе вирус Коксаки типа B5 у 18 (69%) пациентов и вирус Коксаки типа B4 у двух (10%).Шесть случаев менингита были вызваны эховирусами (30%). В обеих группах вирусов коксаки и эховирусов наиболее часто встречалась возрастная группа в возрасте до четырех лет (таблица 3).

Из 26 случаев энтеровирусной инфекции трое госпитализированы весной (11,5%), восемь летом (30,7%), 10 осенью (38,4%) и пять (19,2%) зимой.

Наиболее частыми симптомами при энтеровирусной инфекции были лихорадка – 26 (100%) и тошнота/рвота – 18 (69,2%) (табл. 4).

Лабораторные данные о случаях энтеровирусной инфекции приведены в таблице 5.

Оценка больных по возрасту, сезону поступления, симптомам и признакам

Значения лабораторных показателей

Распределение по возрасту на две группы

Симптомы и признаки при энтеровирусной инфекции

Лабораторные данные при энтеровирусной инфекции

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты настоящего исследования показали, что 65% госпитализаций детей с менингитом были вызваны энтеровирусной инфекцией, наиболее распространенным типом которой был коксакивирус.Энтеровирусы являются одними из наиболее распространенных патогенов человека, которые могут вызывать широкий спектр проявлений, включая бессимптомные инфекции, респираторные симптомы и асептический менингит (9).

Энетровирусы являются причиной 50 000 случаев госпитализации детей по поводу асептического менингита в США и Канаде (10). Энтеровирусы являются возбудителями асептического менингита у 90% детей (11). Предыдущие исследования в США и Бразилии показали, что 15% и 37,7% случаев асептического менингита у детей были вызваны энтеровирусами (11).В исследовании, проведенном Hosseininasab et al., энтеровирусы были причиной асептического менингита у 43% всех детей с менингитом (13).

В этом исследовании наиболее частая возрастная группа случаев была 0-4 года, и большинство случаев было госпитализировано летом и осенью. В исследовании, проведенном Hosseininasab et al., наиболее частыми сезонами были весна и лето (13), что согласуется с другими исследованиями, показывающими, что чаще всего асептический менингит возникает летом (14, 15).

Mistchenko et al. сообщили, что 77% случаев энтеровирусного менингита были моложе трех месяцев, в то время как в исследовании, проведенном Archimbaud et al., 18% случаев энтеровирусного менингита были моложе 68 дней (16).В исследовании, проведенном в Сингапуре, средний возраст участников с энтеровирусным менингитом составлял два месяца (17). Jin и коллеги изучили медицинские записи 333 детей с менингитом и обнаружили, что большинство из них были в возрасте до одного года, а наиболее частыми симптомами были лихорадка и тошнота (3), что согласуется с нашими выводами.

Менингит является распространенной инфекцией ЦНС. Вирусный менингит является доброкачественным, при этом он может иметь неврологические проявления. В нашем исследовании в 20% случаев энтеровирусной инфекции были судороги.Предыдущие исследования показали, что инфекции, вызванные вирусом герпеса или энтеровирусом, могут иметь неврологические последствия (18).

Ранняя диагностика возбудителей важна для начала надлежащего лечения. Клеточная культура и анализ нейтрализующих антител являются стандартными методами обнаружения патогенов, хотя это занимает около одной недели, а чувствительность ограничена (19). Обычно используемый ОТ-ПЦР является точным и быстрым методом диагностики энтеровирусов. Сообщается, что его чувствительность и специфичность составляют 92% и 94% соответственно (20, 21).Сообщается, что раннее выявление приведет к сокращению продолжительности госпитализации и раннему надлежащему лечению (3).

Это исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, размер выборки был небольшим, во-вторых, исследование проводилось в больнице третичного уровня. Необходимы дальнейшие многоцентровые более крупные исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Энтеровирусы относятся к наиболее распространенным вирусным инфекциям, вызывающим менингит у иранских детей. Быстрая диагностика приведет к раннему и правильному лечению.

Конфликт интересов: не заявлен.

Финансовая поддержка: не заявлена ​​

ССЫЛКИ

• Ai J, Xie Z, Liu G, Chen Z, Yang Y, Li Y, et al. Этиология и прогноз острого вирусного энцефалита и менингита у китайских детей: многоцентровое проспективное исследование. Инфекционные заболевания ВМС. 2017; 1:494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shahroodi MJG, Ghazvini K, Sadeghi R, Sasan MS. Энтеровирусный менингит у новорожденных и детей в Мешхеде, Иран.Джундишапурский журнал микробиологии. 2016;9(5) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jin D, Heo TH, Byeon JH, Kim GH, Kim MK, Eun SH и др. Анализ клинической информации и ПЦР с обратной транскриптазой для ранней диагностики энтеровирусного менингита. Корейский J Педиатр. 2015; 11: 446–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Tellez de Meneses M, Vila MT, Barbero Aguirre P, Montoya JF. Вирусный энцефалит у детей. Медицина. 2013; 1:83–92.[PubMed] [Google Scholar]
• Michos AG, Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos GL, Lagona E, Douridas P, et al. Асептический менингит у детей: анализ 506 случаев. PloS Один. 2007;2(8):e674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee BE, Chawla R, Langley JM, Forgie SE, Al-Hosni M, Baerg K, et al. Совместная сеть педиатрических исследователей по инфекциям в Канаде (PICNIC) изучает асептический менингит. Инфекционные заболевания ВМС. 2006; 1:68. [Google Scholar]
• Spicher VM, Berclaz P-Y, Cheseaux J-J, Morandi P-A, Suter S, Wunderli W, et al.Выявление энтеровирусов в спинномозговой жидкости методом полимеразной цепной реакции: проспективное исследование влияния на ведение госпитализированных детей. Клиническая педиатрия. 2000; 4: 203–208. [PubMed] [Google Scholar]
• Оберсте М.С., Махер К., Флемистер М.Р., Марчетт Г., Килпатрик Д.Р., Палланш М.А. Сравнение классического и молекулярного подходов к идентификации нетипируемых энтеровирусов. Журнал клинической микробиологии. 2000;3:1170–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Оберсте М.С., Махер К., Килпатрик Д.Р., Палланш М.А.Молекулярная эволюция энтеровирусов человека: корреляция серотипа с последовательностью VP1 и применение к классификациям пикорнавирусов. Журнал вирусологии. 1999; 3:1941–1948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Oberste MS, Maher K, Kennett ML, Campbell JJ, Carpenter MS, Schnurr D, et al. Молекулярная эпидемиология и генетическое разнообразие эховируса типа 30 (Е30): генотипы коррелируют с временной динамикой выделения Е30. Журнал клинической микробиологии. 1999; 12:3928–3933.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Huang C, Morse D, Slater B, Anand M, Tobin E, Smith P, et al. Многолетний опыт диагностики вирусных инфекций центральной нервной системы с помощью панели полимеразной цепной реакции для обнаружения 11 вирусов. Клинические инфекционные заболевания. 2004; 5: 630–635. [PubMed] [Google Scholar]
• Silva HR, Tanajura GM, Tavares-Neto J, Gomes MdLC, Linhares AdC, Vasconcelos PF и др. Синдром асептического менингита, вызванный энтеровирусом и Leptospira sp., у детей в Сальвадоре, Баия.Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2002; 2: 159–165. [PubMed] [Google Scholar]
• Hosseininasab A, Alborzi A, Ziyaeyan M, Jamalidoust M, Moeini M, Pouladfar G, et al. Вирусная этиология асептического менингита у детей на юге Ирана. Журнал медицинской вирусологии. 2011;5:884–888. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawyer MH. Энтеровирусные инфекции: диагностика и лечение. Журнал детских инфекционных заболеваний. 1999;12:1033–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos G, Pirounaki M, Chatzicou V, Pavlopoulou I, et al.Клинико-эпидемиологические аспекты вспышки энтеровирусной инфекции в неонатальном отделении. Журнал госпитальной инфекции. 2002; 4: 275–280. [PubMed] [Google Scholar]
• Archimbaud C, Chambon M, Bailly J, Petit I, Henquell C, Mirand A, et al. Влияние быстрой молекулярной диагностики энтеровирусов на ведение младенцев, детей и взрослых с асептическим менингитом. Журнал медицинской вирусологии. 2009; 1:42–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Tee W, Choong C, Lin R, Ling A. Асептический менингит у детей — опыт Сингапура.Медицинской академии Сингапура. 2002; 6: 756–760. [PubMed] [Google Scholar]
• Моммеха-Марин Х., Лафори М., Сье С., Галисье Л., Оксенхендлер Э., Молина Дж.-М. Вирус простого герпеса типа 2 как причина тяжелого менингита у взрослых с ослабленным иммунитетом. Клинические инфекционные заболевания. 2003; 11: 1527–1533. [PubMed] [Google Scholar]
• Verstrepen W, Bruynseels P, Mertens A. Оценка экспресс-теста RT-PCR в реальном времени для обнаружения РНК энтеровируса в образцах спинномозговой жидкости.Журнал клинической вирусологии. 2002; 25:39–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Craig ME, Robertson P, Howard NJ, Silink M, Rawlinson WD. Диагностика энтеровирусной инфекции с помощью родоспецифичной ПЦР и иммуноферментного анализа. Журнал клинической микробиологии. 2003; 2: 841–844. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ahmed A, Brito F, Goto C, Hickey SM, Olsen KD, Trujilb M, et al. Клиническая полезность полимеразной цепной реакции для диагностики энтеровирусного менингита в младенчестве.Журнал педиатрии. 1997; 3: 393–397. [PubMed] [Google Scholar]

Отчет из третичного центра

Maedica (Bucur). 2018 сен; 13(3): 213–216.

Анахита ИЗАДИ, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Анахита ИЗАДИ

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Али Акбар РАХБАРИМАНЕШ, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Ali Akbar RAHBARIMANESH

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Yousef MOJTAHEDI, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Yousef MOJTAHEDI

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Sayed Yousef MOJTAHEDI, Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран;

Сайед Юсеф МОДЖТАХЕДИ

Детская больница Бахрами, Тегеранский университет медицинских наук, Тегеран, Иран

Сайед Юсеф Моджтахеди, Детская больница Бахрами, Тегеран, Иран.Тел.:9861172 Электронная почта: [email protected]

Abstract

Менингит является наиболее частой инфекцией центральной нервной системы, и вирусы являются наиболее распространенными агентами. Энтеровирусы являются одними из наиболее важных возбудителей. Целью данного исследования было определение коксакивирусной и эховирусной инфекций у детей, направленных в госпиталь Бахрами с диагнозом менингит. Были обследованы 40 детей с диагнозом менингит, направленных в период с января 2017 г. по февраль 2018 г.Было оценено сорок случаев. Двадцать два (55%) мужчины и 18 (45%) женщины (М/Ж=2,1). Наиболее распространенной возрастной группой были 0-4 года, и большинство случаев было госпитализировано осенью и летом. Энтровирусы являются возбудителями менингита в 26 (65%) случаях, в том числе коксаки типа В5 в 18 (69%) и коксаки типа В4 в 2 (10%). Шесть случаев менингита были вызваны эховирусами (30%). Как в коксакивирусной, так и в эховирусной группе наиболее часто встречалась возрастная группа менее четырех лет. Из 26 случаев энтеровирусной инфекции трое были госпитализированы весной (11.5%), восемь летом (30,7%), 10 осенью (38,4%) и зимой (19,2%).

Наиболее частыми симптомами при энтровирусной инфекции были лихорадка у 26 (100%) пациентов и тошнота/рвота у 18 (69,2%). Энтровирусы являются одними из наиболее распространенных вирусных инфекций, вызывающих менингит у иранских детей. Быстрая диагностика приведет к раннему и правильному лечению.

Ключевые слова: менингит, вирусный, дети, Иран.

ВВЕДЕНИЕ

Менингит — это заболевание центральной нервной системы (ЦНС), поражающее менингеальные оболочки и характеризующееся лихорадкой, головной болью, тошнотой, рвотой, раздражением мозговых оболочек и изменениями спинномозговой жидкости (СМЖ) (1).Менингит является основной причиной госпитализации у детей (2). Бактериальный менингит встречается реже, чем вирусный менингит, в то время как наиболее подозрительные случаи лечат от бактериального менингита (2). В настоящее время с помощью посева, полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) и экспресс-тестирования на антигены диагностика возбудителей становится легче, помимо быстрой, и становится возможным правильное лечение (3).

Вирусные инфекции ЦНС обычно возникают в результате системных вирусных инфекций (4).Вирусы, против которых есть вакцины, также могут вызывать энцефалиты, такие как корь, эпидемический паротит, полиомиелит, бешенство, краснуха и ветряная оспа (4). Исход вирусного энцефалита различен от полного выздоровления до летального исхода (4). Таким образом, ранняя диагностика и лечение имеют важное значение.

Энтеровирусы представляют собой группы пикорнавирусов, которые могут вызывать лихорадку, ладонно-ножную ангину, герпангину, асептический менингит и энцефалит (5). Полимеразная цепная реакция (ПЦР) — лучший способ диагностики вирусных инфекций, который приведет к быстрой диагностике и ранней выписке (6, 7).Известно 66 серотипов энтеровирусов человека, включая вирусы Коксаки А и В, эховирусы, полиовирусы и энтеровирусы с 68 по 71 (8). Клиническое течение энтеровирусного менингита доброкачественное, и в случае установления диагноза нет необходимости в назначении антибиотиков (3).

Поскольку имеется небольшое количество исследований, касающихся этиологических причин инфекции ЦНС у иранских детей, мы разработали это исследование для определения Коксаки- и эховирусной инфекции у детей, направленных в больницу Бахрами с диагнозом менингит.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Это поперечное исследование проводилось в больнице Бахрами в период с января 2017 г. по февраль 2018 г.

Критериями включения были: лихорадка плюс один из симптомов, включая тошноту, рвоту, головную боль, судороги, вялость. Положительные признаки включали покраснение и/или симптом Кернига, и/или симптом Брудзинского и повышенное внутричерепное давление (ВЧД).

Критерии исключения: положительный бактериальный посев (кровь, спинномозговая жидкость, моча), метаболические нарушения и внутричерепное кровоизлияние.

Всем родителям было предложено заполнить формы информированного согласия перед включением в исследование. Их исследование было одобрено местным комитетом по этике.

Были собраны демографические характеристики (возраст и пол), симптомы, признаки и сезон наблюдения. Образцы венозной крови (5 мл) были взяты для анализа общего анализа крови, СОЭ, СРБ и сахара в крови. Образцы ЦСЖ собирали с помощью люмбальной пункции и хранили в холодильнике (-20°С). Затем была проведена 3-ОТ-ПЦР для выявления геномов вирусов Коксаки и эховирусов.

Использовалась версия 23 программного обеспечения SPSS (IBM, Чикаго, Иллинойс, США). Данные были представлены как среднее ± стандартное отклонение для непрерывных переменных или частоты для категориальных переменных.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Было оценено сорок случаев. 22 самца (55%) и 18 (45%) самок (М/Ж=2,1). Наиболее часто встречалась возрастная группа от 0 до 4 лет, и большинство случаев госпитализировались осенью и летом (таблица 1).

У одного случая была астма (2,5%), у двух (5%) анемия и у одного (2,5%) дефицит витамина D.

Оценка 3-RT-PCR показала, что энтеровирусы представляли собой возбудитель менингита у 26 (65%) пациентов, в том числе вирус Коксаки типа B5 у 18 (69%) пациентов и вирус Коксаки типа B4 у двух (10%).Шесть случаев менингита были вызваны эховирусами (30%). В обеих группах вирусов коксаки и эховирусов наиболее часто встречалась возрастная группа в возрасте до четырех лет (таблица 3).

Из 26 случаев энтеровирусной инфекции трое госпитализированы весной (11,5%), восемь летом (30,7%), 10 осенью (38,4%) и пять (19,2%) зимой.

Наиболее частыми симптомами при энтеровирусной инфекции были лихорадка – 26 (100%) и тошнота/рвота – 18 (69,2%) (табл. 4).

Лабораторные данные о случаях энтеровирусной инфекции приведены в таблице 5.

Оценка больных по возрасту, сезону поступления, симптомам и признакам

Значения лабораторных показателей

Распределение по возрасту на две группы

Симптомы и признаки при энтеровирусной инфекции

Лабораторные данные при энтеровирусной инфекции

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты настоящего исследования показали, что 65% госпитализаций детей с менингитом были вызваны энтеровирусной инфекцией, наиболее распространенным типом которой был коксакивирус.Энтеровирусы являются одними из наиболее распространенных патогенов человека, которые могут вызывать широкий спектр проявлений, включая бессимптомные инфекции, респираторные симптомы и асептический менингит (9).

Энетровирусы являются причиной 50 000 случаев госпитализации детей по поводу асептического менингита в США и Канаде (10). Энтеровирусы являются возбудителями асептического менингита у 90% детей (11). Предыдущие исследования в США и Бразилии показали, что 15% и 37,7% случаев асептического менингита у детей были вызваны энтеровирусами (11).В исследовании, проведенном Hosseininasab et al., энтеровирусы были причиной асептического менингита у 43% всех детей с менингитом (13).

В этом исследовании наиболее частая возрастная группа случаев была 0-4 года, и большинство случаев было госпитализировано летом и осенью. В исследовании, проведенном Hosseininasab et al., наиболее частыми сезонами были весна и лето (13), что согласуется с другими исследованиями, показывающими, что чаще всего асептический менингит возникает летом (14, 15).

Mistchenko et al. сообщили, что 77% случаев энтеровирусного менингита были моложе трех месяцев, в то время как в исследовании, проведенном Archimbaud et al., 18% случаев энтеровирусного менингита были моложе 68 дней (16).В исследовании, проведенном в Сингапуре, средний возраст участников с энтеровирусным менингитом составлял два месяца (17). Jin и коллеги изучили медицинские записи 333 детей с менингитом и обнаружили, что большинство из них были в возрасте до одного года, а наиболее частыми симптомами были лихорадка и тошнота (3), что согласуется с нашими выводами.

Менингит является распространенной инфекцией ЦНС. Вирусный менингит является доброкачественным, при этом он может иметь неврологические проявления. В нашем исследовании в 20% случаев энтеровирусной инфекции были судороги.Предыдущие исследования показали, что инфекции, вызванные вирусом герпеса или энтеровирусом, могут иметь неврологические последствия (18).

Ранняя диагностика возбудителей важна для начала надлежащего лечения. Клеточная культура и анализ нейтрализующих антител являются стандартными методами обнаружения патогенов, хотя это занимает около одной недели, а чувствительность ограничена (19). Обычно используемый ОТ-ПЦР является точным и быстрым методом диагностики энтеровирусов. Сообщается, что его чувствительность и специфичность составляют 92% и 94% соответственно (20, 21).Сообщается, что раннее выявление приведет к сокращению продолжительности госпитализации и раннему надлежащему лечению (3).

Это исследование имело некоторые ограничения. Во-первых, размер выборки был небольшим, во-вторых, исследование проводилось в больнице третичного уровня. Необходимы дальнейшие многоцентровые более крупные исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Энтеровирусы относятся к наиболее распространенным вирусным инфекциям, вызывающим менингит у иранских детей. Быстрая диагностика приведет к раннему и правильному лечению.

Конфликт интересов: не заявлен.

Финансовая поддержка: не заявлена ​​

ССЫЛКИ

• Ai J, Xie Z, Liu G, Chen Z, Yang Y, Li Y, et al. Этиология и прогноз острого вирусного энцефалита и менингита у китайских детей: многоцентровое проспективное исследование. Инфекционные заболевания ВМС. 2017; 1:494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Shahroodi MJG, Ghazvini K, Sadeghi R, Sasan MS. Энтеровирусный менингит у новорожденных и детей в Мешхеде, Иран.Джундишапурский журнал микробиологии. 2016;9(5) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Jin D, Heo TH, Byeon JH, Kim GH, Kim MK, Eun SH и др. Анализ клинической информации и ПЦР с обратной транскриптазой для ранней диагностики энтеровирусного менингита. Корейский J Педиатр. 2015; 11: 446–450. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Tellez de Meneses M, Vila MT, Barbero Aguirre P, Montoya JF. Вирусный энцефалит у детей. Медицина. 2013; 1:83–92.[PubMed] [Google Scholar]
• Michos AG, Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos GL, Lagona E, Douridas P, et al. Асептический менингит у детей: анализ 506 случаев. PloS Один. 2007;2(8):e674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Lee BE, Chawla R, Langley JM, Forgie SE, Al-Hosni M, Baerg K, et al. Совместная сеть педиатрических исследователей по инфекциям в Канаде (PICNIC) изучает асептический менингит. Инфекционные заболевания ВМС. 2006; 1:68. [Google Scholar]
• Spicher VM, Berclaz P-Y, Cheseaux J-J, Morandi P-A, Suter S, Wunderli W, et al.Выявление энтеровирусов в спинномозговой жидкости методом полимеразной цепной реакции: проспективное исследование влияния на ведение госпитализированных детей. Клиническая педиатрия. 2000; 4: 203–208. [PubMed] [Google Scholar]
• Оберсте М.С., Махер К., Флемистер М.Р., Марчетт Г., Килпатрик Д.Р., Палланш М.А. Сравнение классического и молекулярного подходов к идентификации нетипируемых энтеровирусов. Журнал клинической микробиологии. 2000;3:1170–1174. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Оберсте М.С., Махер К., Килпатрик Д.Р., Палланш М.А.Молекулярная эволюция энтеровирусов человека: корреляция серотипа с последовательностью VP1 и применение к классификациям пикорнавирусов. Журнал вирусологии. 1999; 3:1941–1948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Oberste MS, Maher K, Kennett ML, Campbell JJ, Carpenter MS, Schnurr D, et al. Молекулярная эпидемиология и генетическое разнообразие эховируса типа 30 (Е30): генотипы коррелируют с временной динамикой выделения Е30. Журнал клинической микробиологии. 1999; 12:3928–3933.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Huang C, Morse D, Slater B, Anand M, Tobin E, Smith P, et al. Многолетний опыт диагностики вирусных инфекций центральной нервной системы с помощью панели полимеразной цепной реакции для обнаружения 11 вирусов. Клинические инфекционные заболевания. 2004; 5: 630–635. [PubMed] [Google Scholar]
• Silva HR, Tanajura GM, Tavares-Neto J, Gomes MdLC, Linhares AdC, Vasconcelos PF и др. Синдром асептического менингита, вызванный энтеровирусом и Leptospira sp., у детей в Сальвадоре, Баия.Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical. 2002; 2: 159–165. [PubMed] [Google Scholar]
• Hosseininasab A, Alborzi A, Ziyaeyan M, Jamalidoust M, Moeini M, Pouladfar G, et al. Вирусная этиология асептического менингита у детей на юге Ирана. Журнал медицинской вирусологии. 2011;5:884–888. [PubMed] [Google Scholar]
• Sawyer MH. Энтеровирусные инфекции: диагностика и лечение. Журнал детских инфекционных заболеваний. 1999;12:1033–1040. [PubMed] [Google Scholar]
• Syriopoulou VP, Hadjichristodoulou C, Daikos G, Pirounaki M, Chatzicou V, Pavlopoulou I, et al.Клинико-эпидемиологические аспекты вспышки энтеровирусной инфекции в неонатальном отделении. Журнал госпитальной инфекции. 2002; 4: 275–280. [PubMed] [Google Scholar]
• Archimbaud C, Chambon M, Bailly J, Petit I, Henquell C, Mirand A, et al. Влияние быстрой молекулярной диагностики энтеровирусов на ведение младенцев, детей и взрослых с асептическим менингитом. Журнал медицинской вирусологии. 2009; 1:42–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Tee W, Choong C, Lin R, Ling A. Асептический менингит у детей — опыт Сингапура.Медицинской академии Сингапура. 2002; 6: 756–760. [PubMed] [Google Scholar]
• Моммеха-Марин Х., Лафори М., Сье С., Галисье Л., Оксенхендлер Э., Молина Дж.-М. Вирус простого герпеса типа 2 как причина тяжелого менингита у взрослых с ослабленным иммунитетом. Клинические инфекционные заболевания. 2003; 11: 1527–1533. [PubMed] [Google Scholar]
• Verstrepen W, Bruynseels P, Mertens A. Оценка экспресс-теста RT-PCR в реальном времени для обнаружения РНК энтеровируса в образцах спинномозговой жидкости.Журнал клинической вирусологии. 2002; 25:39–43. [PubMed] [Google Scholar]
• Craig ME, Robertson P, Howard NJ, Silink M, Rawlinson WD. Диагностика энтеровирусной инфекции с помощью родоспецифичной ПЦР и иммуноферментного анализа. Журнал клинической микробиологии. 2003; 2: 841–844. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ahmed A, Brito F, Goto C, Hickey SM, Olsen KD, Trujilb M, et al. Клиническая полезность полимеразной цепной реакции для диагностики энтеровирусного менингита в младенчестве.Журнал педиатрии. 1997; 3: 393–397. [PubMed] [Google Scholar]

Энтеровирусы у детей | Кедры-Синай

Что такое энтеровирусная инфекция у детей?

Энтеровирус является очень распространенным тип вируса. Существует много типов энтеровирусов. Большинство из них вызывают лишь легкие болезнь. Заражение чаще всего происходит летом и осенью.Вирусы в основном вызывают заболевания у младенцев, детей и подростков. Это потому, что большинство взрослых уже подвергались воздействию многих энтеровирусов и выработали иммунитет.

Вирусы не могут вызывать симптомы, или они могут вызывать только легкие симптомы. Энтеровирусы часто вызывают то, что известно как «летний грипп». Они также могут вызывать сыпь, известную как ящур рук и ног. Это обычно вызывается вирусом Коксаки, типом энтеровируса.

Но в некоторых случаях энтеровирус может протекать тяжелее и вызывать осложнения. Некоторые вирусы, такие как полиомиелит, могут вызвать серьезное заболевание. Полиомиелит можно предотвратить с помощью вакцины, и он редко встречается в США. Некоторые виды энтеровирусов могут вызывать воспаление ткани, покрывающей головного и спинного мозга (менингит). Энтеровирус 68 может вызывать тяжелые симптомы у некоторых детей, таких как проблемы с дыханием.

Что вызывает энтеровирусную инфекцию у ребенка?

Энтеровирусы могут распространяться, когда инфицированный человек чихает или кашляет капельками в воздух или на поверхности.Затем ребенок может вдохнуть капли или прикоснуться к загрязненной поверхности и прикоснуться к своим глазам, рту или носу. Некоторые вирусы могут распространяться через контакт с инфицированными фекалиями (стул). Это может произойти, когда дети не моют руки или моют их неправильно. Это также может произойти в результате употребления или питья пищи или воды, содержащих вирус.

Какие симптомы энтеровирусной инфекции у ребенка?

Во многих случаях энтеровирусы не вызывать симптомы.Если они это делают, симптомы часто бывают легкими. Большинство симптомов обычно проходят за несколько дней и может включать:

• Лихорадка
• Мышечные боли
• Боль в горле
• Насморк
• Чихание
• Кашель
• Проблемы с дыханием
• Тошнота и рвота
• Диарея
• Красные язвы во рту, на ладонях рук и подошвах ног (ладонно-ягодичная болезнь)
• Красная сыпь на больших участках тела

Симптомы энтеровируса могут быть такими же, как и при других заболеваниях.Убедитесь, что ваш ребенок посещает своего лечащего врача для постановки диагноза.

Как диагностируется энтеровирусная инфекция у ребенка?

Медицинский работник спросит о симптомах и истории болезни вашего ребенка. Поставщик проведет медицинский осмотр. Это может включать осмотр рта, глаз и кожи. Медицинский работник будет слушать грудь вашего ребенка, когда он или она дышит.

В случае тяжелых симптомов вашему ребенку могут потребоваться определенные анализы.Это делается, чтобы узнать, есть ли у вашего ребенка энтеровирус или другое заболевание. Тесты могут искать проблемы в сердце, легких и мозге. Тесты могут включать:

• Культура вируса. Медицинский работник берет небольшой образец слюны, крови, мочи или кала. Затем его проверяют на наличие вируса.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР). Медицинский работник берет небольшой образец крови, мочи или слюны.Образец проверяется на наличие вируса.
• Анализ спинномозговой жидкости. Медицинский работник берет небольшой образец спинномозговой жидкости. Это делается путем введения маленькой иглы в спину вашего ребенка. Жидкость проверяется на уровни определенных химических веществ и клеток.
• Анализ крови. Медицинский работник берет кровь из вены. Затем его проверяют на химические вещества, которые могут выявить причину болезни вашего ребенка или проблемы с органами.
• Рентген.  Этот тест проводится для осмотра легких и сердца.
• Электрокардиограмма (ЭКГ).  Этот тест проводится для изучения электрического действия сердца.
• Эхокардиограмма.  В этом тесте используются звуковые волны и компьютер для изучения структуры и движений сердца.

Как лечится энтеровирусная инфекция у ребенка?

Лечение будет зависеть от симптомов, возраста и общего состояния здоровья вашего ребенка.Это также будет зависеть от того, насколько тяжелым является состояние.

Антибиотики не действуют на вирусные заболевания, такие как энтеровирус. И нет доступных противовирусных препаратов, которые помогли бы вылечить энтеровирусную инфекцию. Вместо этого проводится лечение, чтобы помочь вашему ребенку чувствовать себя лучше, пока его или ее тело борется с болезнью. В том числе:

• Обезболивающее.  К ним относятся ацетаминофен и ибупрофен. Они используются для облегчения боли и снижения температуры.Не давайте ребенку аспирин, если у него жар.
• Пероральное обезболивающее (анестетик).  Этот гель используется для облегчения боли при язвах во рту.
• Постельный режим.  Это поможет организму вашего ребенка бороться с болезнью.
• Изменение диеты.  Если у вашего ребенка болезненные язвы во рту, давайте только нежирную мягкую пищу. Не давайте ребенку соленую или хрустящую пищу.

В тяжелых случаях лечение может включать:

• Опиоидные средства от сильной боли
• Лекарство от болезней сердца
• В/в (внутривенно) жидкости для обезвоживание
• Введено лекарство под названием иммуноглобулин через капельницу
• Противовирусное лекарство

Такие симптомы, как мышечные боли, лихорадка и боль в горле, обычно проходят через несколько дней.Красные язвы, известные как ящур, обычно проходят через 7–10 дней.

Поговорите с лечащим врачом вашего ребенка о рисках, преимуществах и возможных побочных эффектах всех лекарств.

Какие возможны осложнения энтеровирусной инфекции у ребенка?

Осложнения от энтеровирусов встречаются редко. Но они могут вызвать серьезные проблемы, такие как:

• Воспаление головного мозга (энцефалит)
• Воспаление тканей вокруг головного и спинного мозга (менингит)
• Воспаление сердца (миокардит)
• Воспаление печени (гепатит)
• Глазная инфекция (конъюнктивит)
• Тяжелое заболевание легких
• Паралич мышц

Как я могу помочь предотвратить энтеровирусную инфекцию у моего ребенка?

Дети прививаются от полиовируса.Но вакцины от других энтеровирусов не существует. Энтеровирусы могут легко передаваться от человека к человеку. Они распространяются через стул и слизь при кашле или чихании. Они могут жить на поверхностях, к которым прикасались, кашляли или чихали больные люди. Для предотвращения болезней:

• Научите детей мыть руки после посещения туалета, перед едой и перед прикосновением к глазам, рту или носу.
• Чаще мойте руки, особенно если ухаживаете за больным.Используйте дезинфицирующее средство для рук, если у вас нет мыла и воды под рукой.
• Старайтесь меньше контактировать с больными людьми.
• Регулярно очищайте поверхности дома дезинфицирующим средством.

Когда мне следует позвонить лечащему врачу моего ребенка?

Немедленно позвоните поставщику медицинских услуг, если у вашего ребенка:

• Лихорадка (см. Лихорадка и дети ниже)
• Сильная головная боль, которая не проходит после приема обезболивающего
• Проблемы с дыханием
• Боль в груди при дыхании
• Путаница
• Приступы
• Боль, отек и покраснение глаз
• Тугоподвижность и затруднения при движении
• Желтый оттенок кожи и глаз (желтуха)

Лихорадка и дети

Всегда используйте цифровой термометр для измерения температуры вашего ребенка.Никогда не используйте ртутный термометр.

Для младенцев и детей ясельного возраста обязательно правильно используйте ректальный термометр. Ректальный термометр может случайно проткнуть (перфорировать) прямую кишку. Он также может передавать микробы со стулом. Всегда следуйте инструкциям производителя продукта для правильного использования. Если вам неудобно измерять ректальную температуру, воспользуйтесь другим методом. Когда вы разговариваете с лечащим врачом вашего ребенка, расскажите ему или ей, какой метод вы использовали для измерения температуры вашего ребенка.

Вот рекомендации по температуре лихорадки. Ушная температура не является точной до 6-месячного возраста. Не измеряйте оральную температуру, пока вашему ребенку не исполнится 4 года.

Младенец в возрасте до 3 месяцев:

• Спросите лечащего врача вашего ребенка, как вам следует измерять температуру.
• Ректальная или лобная (височная артерия) температура 100.4°F (38°C) или выше, или в соответствии с указаниями поставщика
• Температура подмышек 99°F (37,2°C) или выше, или в соответствии с указаниями поставщика услуг

Дети в возрасте от 3 до 36 месяцев:

• Ректальная, лобная (височная артерия) или ушная температура 102°F (38,9°C) или выше, или по указанию поставщика услуг
• Температура подмышек 101°F (38.3°C) или выше, или по указанию поставщика

Ребенок любого возраста:

• Повторяющаяся температура 104°F (40°C) или выше, или по указанию поставщика услуг
• Лихорадка, которая длится более 24 часов у ребенка младше 2 лет. Или лихорадка, которая длится 3 дня у ребенка 2 лет или старше.

Основные положения об энтеровирусах у детей

• Энтеровирусы очень распространены.То вирусы в основном вызывают заболевания у младенцев, детей и подростков. Это потому, что большинство взрослые уже подверглись воздействию многих энтеровирусов и накопили иммунитет.
• Вирусы часто не вызывают симптомы или вызывают только легкие симптомы.
• Энтеровирусы могут распространяться, когда инфицированный человек чихает или кашляет капельками в воздух или на поверхности. Затем ребенок может вдохнуть капли или прикоснуться к загрязненной поверхности и прикоснуться к своим глазам, рту или носу.
• Вирусы лечат поддерживающей терапией, такой как обезболивающие.
• В некоторых редких случаях вирусы могут вызывать воспаление головного мозга, сердца или других частей тела.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от визита к поставщику медицинских услуг вашего ребенка:

• Знайте причину визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
• Перед визитом запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
• При посещении запишите название нового диагноза и любых новых лекарств, методов лечения или тестов. Также запишите все новые инструкции, которые ваш поставщик дает вам для вашего ребенка.
• Знайте, почему прописывается новое лекарство или лечение и как оно поможет вашему ребенку. Также знайте, каковы побочные эффекты.
• Спросите, можно ли лечить состояние вашего ребенка другими способами.
• Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
• Знайте, чего ожидать, если ваш ребенок не примет лекарство или не пройдет тест или процедуру.